UREA-LINKED 2-AMINOIMIDAZOLE DIMER POTENTIATORS

A new class of dimeric 2-aminoimidazole (2-AI) compounds that potentiate macrolide antibiotics against A. baumannii. A parent dimer lowers the MIC of clarithromycin (CLR) from 32 µg/mL to 1 µg/mL at a concentration of 7.5 µM (3.4 µg/mL), while a structure activity relationship (SAR) study on the dimeric 2-AI scaffold resulted in the identification of several compounds with increased activity. Substitution of fluorine on a central phenyl ring resulted in the most potent activity, with the lead compound, containing a fluorine ortho to each of the 2-AIs, that lowered the CLR MIC to 2 µg/mL against AB5075 at 1.5 µM (0.72 µg/mL), exceeding the activity of both the parent dimer and the lead aryl-2-AI. Furthermore, these dimeric 2-AI analogs exhibit favorably low mammalian cell toxicity. Nouvelle classe de composés 2-aminoimidazole (2-AI) dimères qui potentialisent des antibiotiques macrolides contre A. baumannii. Un dimère parent réduit le MIC de clarithromycine (CLR) de 32 µg/ml à 1 µg/ml à une concentration de 7,5 µM (3,4 µg/ml), tandis qu'une étude de relation d'activité de structure (SAR) sur l'échafaudage 2-AI dimère a conduit à l'identification de plusieurs composés présentant une activité accrue. La substitution du fluor sur un noyau phényle central résulte en l'activité la plus puissante, avec la tête de série, contenant un fluor ortho pour chacun des 2-AI, qui a réduit le CMI CLR à 2 µg/ml contre AB5075 à 1,5 µM (0,72 µg/ml), dépassant l'activité à la fois du dimère parent et de l'aryle-2-AI de tête. En outre, ces analogues de 2-AI dimères présentent une toxicité de cellule de mammifère favorablement faible.