P53 PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES

Disclosed are p53 peptidomimetic macrocycles, each p53 peptidomimetic macrocycle comprising an i, i + 4 olefin staple and a polypeptide tail covalently linked to the p53 peptidomimetic macrocycle; an i, i + 7 olefin staple and a polypeptide tail covalently linked to the p53 peptidomimetic macrocycle; or, an i, i + 7 di-alkyne staple and optionally a polypeptide tail covalently linked to the p53 peptidomimetic macrocycle; wherein the p53 peptidomimetic macrocycle comprises all D-configuration amino acids and the polypeptide tail comprises three to nine amino acids, each amino acid of the polypeptide tail independently having a D-configuration or an L-configuration. The p53 peptidomimetic macrocycles are protease resistant, cell permeable without inducing membrane disruption, and intracellularly activate p53 by binding MDM2 and MDMX, thereby antagonizing MDM2 and MDMX binding to p53. These p53 peptidomimetic macrocycles may be useful in anticancer therapies, particularly in combination with chemotherapy or radiation therapy. Sont divulgués des macrocycles peptidomimétiques p53, chaque macrocycle peptidomimétique p53 comprenant une agrafe d'oléfine i, i + 4 et une queue polypeptidique liées de manière covalente au macrocycle peptidomimétique p53; une agrafe d'oléfine i, i + 7 et une queue polypeptidique liées de manière covalente au macrocycle peptidomimétique p53; ou, une agrafe di-alcyne i, i + 7 et éventuellement une queue polypeptidique liées de manière covalente au macrocycle peptidomimétique p53; le macrocycle peptidomimétique p53 comprend tous les acides aminés de la configuration D et la queue polypeptidique comprend trois à neuf acides aminés, chaque acide aminé de la queue polypeptidique ayant indépendamment une configuration D ou une configuration L. Les macrocycles peptidomimétiques p53 sont résistants aux protéases, perméables aux cellules sans induire de rupture de membrane, et activent de manière intracellulaire p53 par liaison de MDM2 et MDMX, ce qui a pour effet d'antagoniser la liaison de MDM2 et MDMX à p53. Les macrocycles peptidomimétiques p53 peuvent être avantageux dans des thérapies anticancéreuses, en particulier en association avec une chimiothérapie ou une radiothérapie.