DNASE FUSION POLYPEPTIDES AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS

Compositions and methods relating to DNase fusion polypeptides are disclosed. The fusion polypeptides include a biologically active DNase joined to the amino-terminus of an immunoglobulin Fc region via a flexible polypeptide linker containing at least 26 amino acid residues. Typically, the DNase is a hyperactive and/or actin-resistant DNase1 variant (e.g., a variant of human DNase1 having one or more amino acid substitutions selected from substitutions at Arg-74, Gly-105, and Ala-114 according to amino acid position numbering of mature wild-type human DNase1) or a DNase1L3 variant (e.g., a variant of human DNase1L3 in which the native nuclear localization signals are removed). In some embodiments, the fusion polypeptide includes a polypeptide segment located carboxyl-terminal to the Fc region and which may be, e.g., a biologically active paraoxonase. Also disclosed are dimeric proteins comprising first and second DNase fusion polypeptides as disclosed herein. The fusion polypeptides and dimeric proteins are useful in methods for therapy, including methods for treating diseases and disorders characterized by NETosis. La divulgation concerne des compositions et des méthodes relatives aux polypeptides de fusion DNase. Les polypeptides de fusion comprennent une désoxyribonucléase biologiquement active fixée à l'extrémité N-terminale d'une région Fc d'immunoglobuline par l'intermédiaire d'un lieur polypeptidique flexible contenant au moins 26 résidus d'acides aminés. Habituellement, la DNase est une variante DNase1 hyperactive et/ou résistante à l'actine (par exemple, une variante de DNase1 humaine présentant au moins une substitution d'acides aminés choisie parmi des substitutions au niveau de Arg-74, Gly-105 et Ala-114 selon la numérotation des positions d'acides aminés de DNase1 humain de type sauvage mature) ou une variante de DNase1L3 (par exemple, une variante de DNase1L3 humaine de laquelle les signaux de localisation nucléaire natifs sont éliminés). Dans certains modes de réalisation, le polypeptide de fusion comprend un segment polypeptidique situé à l'extrémité C-terminale de la région Fc et qui peut être, par exemple, une paraoxonase biologiquement active. La présente divulgation concerne également des protéines dimères comprenant des premier et second polypeptides de fusion DNase selon la divulgation. Les polypeptides de fusion et les protéines dimères sont utiles dans des méthodes thérapeutiques, notamment des méthodes de traitement de maladies et