CIRCULAR BIFUNCTIONAL APTAMERS AND TRIFUNCTIONAL APTAMERS TARGETING TAU

The lack of blood-brain barrier (BBB) penetrating ability has hindered the delivery of many therapeutic agents for tauopathy therapeutic treatment. A circular bifunctional aptamer reported here has been able to enhance the in vivo BBB penetration for improved therapy. The circular aptamer includes one transferrin receptor (TfR) aptamer to facilitate TfR-aptamer recognition-induced transcytosis across BBB endothelial cells, and one Tau protein aptamer selected to inhibit Tau phosphorylation and other tauopathy-related pathological events in the brain. This bispecific construct exhibits strong specificity towards Tau and enhanced plasma stability in comparison to linear Tau aptamer. In vivo administration of circular Tau-TfR aptamer results in a rapid uptake into relevant brain regions after crossing the BBB, such as hippocampus and cortex. A Y-shaped trispecific aptamer including one aptamer for L1CAM, one aptamer for Tau and one aptamer for TfR reported here has enhanced BBB and neuron cell membrane permeation. Bispecific and trispecific Tau aptamer coupled to a signaling moiety (such as dodecane tetraacetic acid (DOTA) or DOTA complexed to Gd+3) for neuroimaging, and bispecific or trispecific Tau aptamer coupled to protein aggregate binding moiety (such as methylene blue) for enhanced ability to disrupt tau aggregation are also contemplated in this invention. Le manque de capacité à pénétrer la barrière hématoencéphalique (BHE) a empêché l'administration de nombreux agents thérapeutiques destinés au traitement thérapeutique des tauopathies. Un aptamère bifonctionnel circulaire rapporté ici a été capable d'améliorer la pénétration de la BHE in vivo permettant une thérapie améliorée. L'aptamère circulaire comprend un aptamère du récepteur de la transferrine (TfR) pour faciliter la transcytose induite par la reconnaissance de l'aptamère du TfR à travers des cellules endothéliales de la BHE, et un aptamère de la protéine Tau sélectionné pour inhiber la phosphorylation de la protéine Tau et d'autres événements pathologiques liés aux tauopathies dans le cerveau. Cette construction bispécifique présente une forte spécificité vis-à-vis de la protéine Tau et une stabilité plasmique améliorée comparativement à l'aptamère de la protéine Tau linéaire. L'administration in vivo d'un aptamère circulaire de la protéine Tau du TfR conduit à une absorption rapide dans des régions cérébrales pertinentes après la traversée de la BHE, telle que l'hippocampe et le cortex. Un a