IN-SERIES SYNTHETIC RECEPTOR AND-GATE CIRCUITS FOR EXPRESSION OF A THERAPEUTIC PAYLOAD BY ENGINEERED CELLS

Provided herein is an in-series synthetic receptor circuit for dual-antigen AND-gate control over expression of a therapeutic payload by engineered cells. In some embodiments, the circuit may be composed of a first binding-triggered transcriptional switch, a second binding-triggered transcriptional switch and a therapeutic payload (e.g., a chimeric antigen receptor), where binding of the first binding-triggered transcriptional switch to a first antigen activates expression of the second binding-triggered transcriptional switch, and binding of the second binding-triggered transcriptional switch to a second antigen activates expression of the therapeutic payload. If the cell is an immune cell and the therapeutic payload is a chimeric antigen receptor, then the immune cell may be activated by binding of the chimeric antigen receptor to a third antigen. Methods of treatment using the cell also provided. La présente invention concerne un circuit de récepteurs synthétiques en série pour une régulation par porte AND à double antigène s'exerçant sur l'expression d'une charge utile thérapeutique par des cellules modifiées. Dans certains modes de réalisation, le circuit peut être composé d'un premier commutateur transcriptionnel déclenché par liaison, d'un second commutateur transcriptionnel déclenché par liaison et d'une charge utile thérapeutique (par exemple, un récepteur antigénique chimérique), la liaison du premier commutateur transcriptionnel déclenché par liaison à un premier antigène activant l'expression du second commutateur transcriptionnel déclenché par liaison, et la liaison du second commutateur transcriptionnel déclenché par liaison à un deuxième antigène activant l'expression de la charge utile thérapeutique. Si la cellule est une cellule immunitaire et que la charge utile thérapeutique est un récepteur antigénique chimérique, alors la cellule immunitaire peut être activée par liaison du récepteur antigénique chimérique à un troisième antigène. L'invention concerne également des méthode de traitement utilisant la cellule.