MITOTHERAPEUTICS FOR THE TREATMENT OF BRAIN DISORDERS

Described herein is a multiplexed and high content screening assay using primary neurons for identifying small molecule modulators of neuronal mitochondrial mitostasis (MnMs). Also described is a high throughput screening assay using primary neurons for identifying small molecules that increase mitochondrial function, identified by measuring the electrochemical potential across the inner mitochondrial membrane and ATP generation. Most MnMs that increased mitochondrial content, length and/or health also increased mitochondrial function without altering neurite outgrowth. Some MnMs protect mitochondria in primary neurons from Aβ(1-42) toxicity, glutamate toxicity, increased oxidative stress and the toxic cellular environment associated with Alzheimer's disease. Some MnMs target mitochondria directly. An MnM also increases the synaptic activity of hippocampal neurons and is potent in vivo, increasing the respiration rate of brain mitochondria after administering the compound to mice. The MnMs were demonstrated to protect the mitochondrial population in neurons in an in vivo model of Alzheimer's Disease. Also described is a method for treating a patient suffering from a disorder characterized by dysfunction of neuronal mitostasis, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound (MnM), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. L'invention concerne un dosage de criblage multiplexé et à haute teneur faisant appel à des neurones primaires pour identifier des modulateurs à petites molécules de la mitose mitochondriale neuronale (MnM). L'invention concerne également un dosage de criblage à haut rendement faisant appel à des neurones primaires pour identifier de petites molécules qui augmentent la fonction mitochondriale, identifiées par mesure du potentiel électrochimique à travers la membrane mitochondriale interne et de la génération d'ATP. La plupart des MnMs qui augmentent la longueur et/la santé du contenu mitochondrial augmentent également la fonction mitochondriale sans altérer l'excroissance des neurites. Certains MnM protègent les mitochondries des neurones primaires contre une toxicité A-bêta (1-42), une toxicité de glutamate, une contrainte oxydative accrue et contre l'environnement cellulaire toxique associé à la maladie d'alzheimer. Certains MnM ciblent directement les mitochondries. Un MnM augmente également l'activité synaptique des neurones de l'hippocampe et est puissant in vivo, augmentant le taux de re