MODELING TDP-43 PROTEINOPATHY

Described herein is the discovery that neither the nuclear localization signal (NLS) nor the prion-like domain (PLD) of TDP-43 is necessary for embryonic stem cell culture and differentiation into motor neurons in vitro. The ability of ES cells to express these TDP-43 mutants and differentiate into...

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Hauptverfasser: SHARMA-KANNING, Aarti, ZAMBROWICZ, Brian, FRENDEWEY, David
Format: Patent
Sprache:eng ; fre
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Beschreibung
Zusammenfassung:Described herein is the discovery that neither the nuclear localization signal (NLS) nor the prion-like domain (PLD) of TDP-43 is necessary for embryonic stem cell culture and differentiation into motor neurons in vitro. The ability of ES cells to express these TDP-43 mutants and differentiate into motor neurons that exhibit an ALS-like phenotype whereby the TDP-43 mutants redistribute to and aggregate in the cytoplasm and fail to regulate cryptic exon splicing allows these cells to act as a model of TDP-43 proteinopathy for the testing of candidate therapeutic agents that may resolve such proteinopathy. Additionally, these ES cells may be used to successfully generate non-human animals, e.g., mice, that also exhibit hallmark symptoms of ALS and that may be used in testing candidate agents useful in treating TDP-43 proteinopathies. L'invention concerne la découverte que ni le signal de localisation nucléaire (NLS) ni le domaine de type prion (PLD) de TDP-43 n'est nécessaire pour la culture et la différenciation de cellules souches embryonnaires en neurones moteurs in vitro. La capacité des cellules souches embryonnaires à exprimer ces mutants de TDP-43 et à se différencier en neurones moteurs qui présentent un phénotype de type SLA, les mutants de TDP-43 se redistribuant et s'agrégeant dans le cytoplasme et ne parvenant pas à réguler l'épissage de l'exon cryptique, permet à ces cellules d'agir comme un modèle de protéinopathie à TDP-43 pour l'essai d'agents thérapeutiques candidats qui peuvent résoudre une telle protéinopathie. De plus, ces cellules souches embryonnaires peuvent être utilisées pour générer avec succès des animaux non humains, par exemple, des souris, qui présentent également des symptômes caractéristiques de la SLA et qui peuvent être utilisés dans l'essai d'agents candidats utiles dans le traitement de protéinopathies à TDP-43.