METHODS AND TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SKIN MICROVASCULAR DYSFUNCTION

Microvascular dysfunction remains a major contributor to the development of skin complications. The inventors assessed the impact of the local inhibition of soluble epoxide hydrolase (sEH), which metabolizes vasodilator and anti-inflammatory epoxyeicosanoids, on the diabetic skin microvascular dysfunction. The inventors have therefore developed some formulations of sEH inhibitors (GSK2256294 and t-AUCB) for topical administration. In particular, they show that an aqueous gel containing 400 mg/L t-AUCB dissolved in 50% dimethy lsulfo xide (DMSO) allowed a stable and continuous diffusion of t-AUCB from 2 hours after application on skin pig ears to over a period of 24h. Compared to a control gel, the gel with t-AUCB did not significantly modify the basal skin blood flow but improved the altered hyperemic response of db/db mice 2 hours after application. The results show that the topical administration of a sEH inhibitor improves the skin microcirculatory function, representing a promising pharmacological approach to prevent the development of skin complications especially in diabetic patients. Le dysfonctionnement microvasculaire reste un contributeur majeur au développement de complications cutanées. Les inventeurs ont évalué l'impact de l'inhibition locale de l'époxyde hydrolase soluble (sEH), qui métabolise les époxyeicosanoïdes à action vasodilatatrice et anti-inflammatoire, sur le dysfonctionnement microvasculaire de la peau diabétique. Les inventeurs ont donc développé des formulations d'inhibiteurs de la sEH (GSK2256294 et t-AUCB) destinées à une administration par voie topique. En particulier, ils ont montré qu'un gel aqueux contenant 400 mg/L de t-AUCB dissout dans 50 % de diméthylsulfoxyde (DMSO) permettait une diffusion stable et continue de t-AUCB, commençant 2 heures après son application sur la peau d'oreilles de porc et durant jusqu'à plus de 24 heures. Par comparaison avec un gel témoin, le gel contenant du t-AUCB ne modifie pas considérablement le flux sanguin basal au niveau de la peau mais améliore la réponse anormale d'hyperhémie chez la souris db/db 2 heures après son application. Les résultats montrent que l'administration topique d'un inhibiteur de la sEH améliore la fonction microcirculatoire de la peau, représentant une approche pharmacologique prometteuse en vue d'empêcher le développement de complications cutanées, en particulier chez des patients diabétiques.