SMALL MOLECULE-INHIBITORS OF 6-PHOSPHOFRUCTO-1-KINASE FOR REDUCING LACTATE GENERATION BY CANCER CELLS

The present invention belongs to the field of compounds having therapeutic activity, more precisely to the field of compounds targeting the glycolytic pathway. The invention relates to seven compounds that dock to the ATP binding site of the cancer specific 6-phosphofructo-1-kinase (PFK1), inhibit its activity and significantly decrease redundant NADH formation and concomitantly lactate generation by the cancer cells. The targeted enzyme is believed to be the pivotal factor of deregulated glycolytic flux in cancer cells (Warburg effect) characterized by abundant lactate production that enables immune escape by cancer cells and triggers angiogenesis and metastases. The compounds are: - (2-[(5-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)sulfanyl]-N-isoxazol-3-yl-acetamide), - (3-methoxy-6-(3-{1-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}phenyl) pyridazine), - N-[5-(methanesulfonamido)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazole-3-carboxamide), - (3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-N-(5-isoxazol-5-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propanamide, - (4-[3-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)isoxazol-5-yl]phenol), - ((2R)-N-(5-isoxazol-5-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxamide) and - (3-(benzenesulfonyl)-N-(5-isoxazol-5-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)propanamide). These compounds inhibit the cancer-specific PFK enzyme and markedly reduce lactate production through reduced NADH generation, which decreases the necessity of NADH re-oxidation by forming lactate. La présente invention appartient au domaine des composés présentant une activité thérapeutique, plus précisément au domaine des composés ciblant la voie glycolytique. L'invention concerne sept composés qui se lient au site de liaison à l'ATP de la 6-phosphofructo-1-kinase (PFK1) spécifique au cancer, inhibent son activité et diminuent considérablement la formation de NADH redondante et la génération concomitante de lactate par les cellules cancéreuses. L'enzyme ciblée est considérée comme étant le facteur pivot du flux glycolytique dérégulé dans les cellules cancéreuses (effet de Warburg) caractérisées par une production abondante de lactate qui permet une évasion immunitaire des cellules cancéreuses et déclenche l'angiogenèse et les métastases. Les composés sont : - le (2-[(5-benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)sulfanyl]-N-isoxazol-3-yl-acétamide, - la (3-méthoxy-6-(3-{1-[(5-méthyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)méthyl]-1H-pyrazol-3-yl}phényl)pyridazine), - le N-[5-(méthanesulfonamido)-1,3,4-