AMINOPYRAZINES AND RELATED COMPOUNDS USEFUL AS MITOCHONDRIAL UNCOUPLERS

The disclosure provides compounds of Formula I and the pharmaceutically acceptable salts thereof. The variables, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, and Z are defined herein. Certain compounds of Formula I act as selective mitochondrial protonophore uncouplers that do not affect the plasma membrane potential. The disclosure includes pharmaceutical composition comprising a compound or salt Formula I, and a pharmaceutically acceptable carrier. Compounds and salts of Formula I are useful for treating or decreasing the risk of conditions responsive to mitochondrial uncoupling, such as obesity, cancer, type II diabetes, fatty liver disease, insulin resistance, Parkinson's disease, ischemia reperfusion injury, heart failure, non-alcoholic fatty liver disease (NALFD), and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Because mitochondrial uncouplers decrease the production of reactive oxygen species (ROS), which are known to contribute to age-related cell damage, compounds of Formula I are useful for increasing lifespan. Compounds and salts of Formula I are also useful for regulating glucose homeostasis or insulin action in a patient. L'invention concerne des composés de Formule I et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Les variables, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, et Z sont définies dans la description. Certains composés de Formule I agissent en tant que découpleurs mitochondriaux sélectifs qui n'affectent pas le potentiel de la membrane plasmique. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un composé ou un sel de Formule I, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les composés et les sels de Formule I sont utilisables pour traiter ou prévenir des états pathologiques sensibles au découplage mitochondrial, tels que l'obésité, le cancer, le diabète de type II, la stéatose hépatique, la résistance à l'insuline, la maladie de Parkinson, la lésion d'ischémie-reperfusion, l'insuffisance cardiaque, la stéatose hépatique non alcoolique (NALFD), et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Du fait que les découpleurs mitochondriaux diminuent la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS, pour "reactive oxygen species"), qui sont connues comme contribuant aux dommages cellulaires liés à l'âge, les composés de Formule I sont utilisables pour augmenter la durée de la vie. Les composés et les sels de Formule I sont également utilisables pour réguler l'homéostasie du glucose ou l'action de l'insuline chez un patient.