PROCESS FOR THE PREPARATION OF GEMCITABINE HYDROCHLORIDE

The present invention relates to an improved as well as an industrially viable process for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine and its pharmaceutical acceptable acid salts thereof in high purity and acceptable yield by using a simple and inexpensive process. The process involves reacting an alpha anomer enriched 2'-deoxy-2',2'-difluorocarbohydrate with silylated nucleobase derivatives via the SN2 displacement of an anomeric sulfonyloxy group in an inert solvent to produce 2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine-3',5'-dibenzoate in about a 5:1 β/α anomeric ratio, and a process for selectively isolating β-2',2'-difluoro-2'-deoxycytidine-3',5'- dibenzoate from the 5:1 β/α anomeric mixture. The pure β-2',2'-difluoro-2'- deoxycytidine-3',5'-dibenzoate is then converted to the corresponding nucleoside utilizing ammonium hydroxide in a polar and preferably protic solvent to obtain β- 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine, which is thereafter converted to gemcitabine hydrochloride that is effective against non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, bladder cancer and breast cancer. The present invention relates to an improved and convenient method for preparing antineoplastic nucleosides, more particularly, a process for preparing gemcitabine hydrochloride, represented by the formula I below, which exhibits good antitumor activity. (I) La présente invention concerne un procédé amélioré ainsi qu'industriellement viable, pour la préparation de 2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine et ses sels d'acide pharmaceutiquement acceptables de celle-ci à une pureté élevée et un rendement acceptable en utilisant un procédé simple et économique. Le procédé met en œuvre la réaction d'un 2'-désoxy-2',2'-difluoroglucide enrichi en anomère alpha avec des dérivés de nucléobase silylés par l'intermédiaire du déplacement SN2 d'un groupe sulfonyloxy anomère dans un solvant inerte pour produire le 2',2'-difluoro -2'-désoxycytidine-3',5'-dibenzoate dans un rapport d'anomère β/α d'environ 5:1, et un procédé d'isolement sélectif de β-2',2'-difluoro-2'-désoxycytidine-3',5'-dibenzoate à partir du mélange d'anomères β/α 5:1. Le β-2',2'-difluoro-2'-désoxycytidine-3',5'-dibenzoate pur est ensuite converti en nucléoside correspondant au moyen d'hydroxyde d'ammonium dans un solvant polaire et, de préférence, protique pour obtenir la β-2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine, qui est ensuite convertie en chlorhydrate de gemcitabine qui est efficace contre le cancer du poumon non à petites cellules, le ca