ALKYNE-, AZIDE- AND TRIAZOLE-CONTAINING FLAVONOIDS AS MODULATORS FOR MULTIDRUG RESISTANCE IN CANCERS

A triazole bridged flavonoid dimer compound library was efficiently constructed via the cycloaddition reaction of a series of flavonoid-containing azides (Az 1-15) and alkynes (Ac 1-17). These triazole bridged flavonoid dimers and their precursor alkyne- and azide-continaing flavonoids were screened for their ability to modulate multidrug resistance (MDR) in P-gp-overexpressed cell line (LCC6MDR), MRPl-overexpressed cell line (2008/MRPl) and BCRP-overexpressed cell line (HEK293/R2 and MCF7-MX100). Generally, they displayed very promising MDR reversal activity against P-gp-, MRPl- and BCRP-mediated drug resistance. Moreover, they showed different levels of selectivity for various transporters. Overall, they can be divided into mono-selective, dual-selective and multi-selective modulators for the P-gp, MRPl and BCRP transporters. The EC50 values for reversing paclitaxel resistance (141 - 340 nM) of LCC6MDR cells, DOX (78 - 590 nM) and vincristine (82 - 550 nM) resistance of 2008/MRPl cells and topotecan resistance (0.9 - 135 nM) of HEK293/R2 and MCF7-MX100 cells were at nanomolar range. Importantly, a number of compounds displayed EC50 at or below 10 nM in BCRP-overexpressed cell lines, indicating that these bivalent triazoles more selectively inhibit BCRP transporter than the P-gp and MRPl transporters. Most of the dimers are notably safe MDR chemosensitizers as indicated by their high therapeutic index values. L'invention concerne une bibliothèque de composés dimères flavonoïdes à pont triazole efficacement construite par réaction de cycloaddition d'une série d'azides (Az 1-15) et d'alcynes (Ac 1-17) contenant des flavonoïdes. Les dimères flavonoïdes à pont triazole et leurs flavonoïdes contenant un précurseur d'alcyne et d'azide ont été analysés pour leur aptitude à moduler une résistance multiple aux médicaments (MDR) dans une lignée cellulaire surexprimée de P-gp (LCC6MDR), dans une lignée cellulaire surexprimée de MRPl (2008/MRPl) et dans une lignée cellulaire surexprimée de BCRP (HEK293/R2 et MCF7-MX100). En général, ils affichent une activité d'inversion de MDR très prometteuse par rapport à la résistance multiple aux médicaments à médiation P-gp, MRPl et BCRP. De plus, ils présentent des niveaux différents de sélectivité pour des transporteurs variés. Globalement, ils peuvent être divisés en modulateurs mono-sélectifs, bi-sélectifs et multi-sélectifs pour les transporteurs P-gp, MRPl et BCRP. Les valeurs EC50 pour inverser la résistance au paclitaxe