MODIFIED ANTIBIOTIC PEPTIDES HAVING VARIABLE SYSTEMIC RELEASE

Diese Erfindung betrifft modifizierte antibiotische Peptide, insbesondere Derivate des Apidaecins und Oncocins, vorzugsweise mit gesteigerter Stabilität, verminderter Immunreaktion und verbesserter Pharmakokinetik. In der Erfindung werden die Peptidantibiotika reversibel über einen Linker mit dem Polymer Polyethylenglykol (PEG) geschützt. Der Peptidlinker enthält eine Erkennungssequenz für trypsinähnliche Serumproteasen.Der Peptidlinker enthält eine Erkennungssequenz für trypsinähnliche Serumproteasen. Bei den Apidaecinderivaten erfolgt die Anbindung des Linkers und des PEG an einer Seitenkette. Im Serum wird der Linker durch Serumproteasen geschnitten und PEG abgespaltet. Das freigesetzte Peptid enthält noch Reste des Linkers, die weiterhin an die Aminogruppe in der Seitenkette gebunden sind. Erstaunlicherweise beinträchtigen diese verbleibenden Reste des Linkers nicht oder nur kaum die Aktivität des antimikrobiellen Peptids. The invention relates to modified antibiotic peptides, in particular derivatives of apidaecin and oncocin, preferably having increased stability, reduced immunoreaction, and improved pharmacokinetics. In the invention, the peptide antibiotics are reversibly protected by means of a linker having the polymer polyethylene glycol (PEG). The peptide linker contains a recognition sequence for trypsin-like serum proteases. In the apidaecin derivatives, the linker and the PEG are bonded to a side chain. In the serum, the linker is cut by serum proteases and PEG is separated off. The released peptide still contains remnants of the linker, which are still bonded to the amino group in the side chain. Astonishingly, said remaining remnants of the linker impair the activity of the antimicrobial peptide only a little or not at all. Cette invention concerne des peptides antibiotiques modifiés, en particulier des dérivés de l'apidaecine et oncocine, de préférence à stabilité accrue, immunoréaction réduite et pharmacocinétique améliorée. Dans l'invention, les antibiotiques peptidiques sont protégés de manière réversible par un lieur avec le polymère polyéthylène glycol (PEG). Le lieur peptidique contient une séquence de reconnaissance pour protéases sanguines de type trypsine. Dans les dérivés d'apidaecine, la liaison du lieur et du PEG a lieu sur une chaîne latérale. Dans le sérum, le lieur est coupé par des protéases sanguines et le PEG est dissocié. Le peptide libéré contient encore des restes du lieur qui sont encore liés au groupe amino dans la