ANTI-FOLATE ANTIMALARIALS WITH DUAL-BINDING MODES AND THEIR PREPARATION

The present invention is anti-folate antimalarials with dual-binding modes of the general formula (I) [refer to structure in the abstract] wherein R1 and R2 which may be the same or different are independently selected from methyl or ethyl or alkylphenyl, R3 is independently hydrogen, halide, lower alkyl substituted with ester, carboxylic, amide, and ether. Linker is X(CH2)nY wherein X and Y which may be the same or different are independently selected from oxygen, carbon, nitrogen, substituted phenyl where n is an intege from 1 to 2-6, or pharmaceutically acceptable salts therefore. The anti-folate antimalarials with dual-binding modes act as novel inhibitors with good inhibition constants against wild-type, double (C59R+SIOSN), triple (N51+C59R+SIOSN, C59R+S 1 OSN+I164L), and quadruple (N51+C59R+S108N+I164L) mutant enzymes. The compounds are also effective against wild type (Tm4/S.2) and mutants (K1CB1, W2, Csl-2 and V1/S) malaria parasites. L'invention concerne des antipaludiques anti-folate à double mode de liaison, représentés par la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis séparément parmi méthyle, éthyle ou alkylphényle, R3 est séparément hydrogène, halogénure, alkyle inférieur à substitution ester, carboxylique, amide, et éther. Le bras espaceur est X(CH2)nY où X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis séparément parmi oxygène, carbone, azote, phényle substitué, et n représente un nombre entier compris entre 2 et 6, ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Ces antipaludiques anti-folate à double mode de liaison agissent comme des inhibiteurs innovants, présentant de bonnes constantes d'inhibition contre les enzymes mutantes doubles (C59R+S108N), triples (N51+C59R+S108N, C59R+S108N+1164L), et quadruples (N51+C59R+S108N+I164L) de type sauvage. Ces composés sont également efficaces contre les hématozoaires de type sauvage (Tm4/8.2) et mutants (K1CB1, W2, Csl-2 et Vl/S).