PREPARATION PROCESS OF AN ANTIVIRAL DRUG (ENTECAVIR) AND INTERMEDIATES THEREOF

It comprises a preparation process of entecavir comprising: submitting a (1S, 3R)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1 -(oxiran-2-yl)pent-4-yn-1-ol (VIII) to a double esterification and to a radicalary cyclization, yielding a compound of formula (V), where either a compound of formula (VIII) is submitted to a first esterification reaction, then to a catalytic radicalary cyclization using titanocene dichloride as catalyst in the presence of Mn/2,4,6-collidine HCI or Zn/2,4,6-collidine/trimethylsilyl chloride, and finally to a second esterification reaction or, alternatively, the compound of formula (VIII) is submitted first to a catalytic radicalary cyclization, and then to an esterification reaction. Entecavir can be obtained by submitting compound (V) to a desilylation reaction to remove the TBS group and then to a Mitsunobu coupling with 2- amino-6-chloroguanine, followed by hydrolysis. It also relates to some new intermediates of the process. L'invention porte sur un procédé de préparation d'entécavir consistant à : soumettre un (1S,3R)-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-1-(oxiran-2-yl)pent-4-yn-1-ol (VIII) à une double estérification et à une cyclisation radicalaire, ce qui produit un composé de formule (V), dans lequel un composé de formule (VIII) est soumis à une première réaction d'estérification, puis à une cyclisation radicalaire catalytique à l'aide de dichlorure de titanocène comme catalyseur en présence de Mn/2,4,6-collidine HCl ou de Zn/2,4,6-collidine/chlorure de triméthylsilyle, et enfin à une seconde réaction d'estérification soit, en variante, le composé de formule (VIII) est soumis d'abord à une cyclisation radicalaire catalytique et ensuite à une réaction d'estérification. L'entécavir peut être obtenu par le fait de soumettre le composé (V) à une réaction de désilylation pour enlever le groupe TBS et ensuite à un couplage de Mitsunobu avec de la 2-amino-6-chloroguanine, suivi d'une hydrolyse. L'invention porte également sur certains nouveaux intermédiaires du procédé.