NON-LEACHING NANOPARTICLE FORMULATION FOR THE INTRACELLULAR DELIVERY OF HYDROPHOBIC DRUGS AND ITS USE TO MODULATE CELL ACTIVITY AND DIFFERENTIATION

The present invention relates to polyelectrolyte nanoparticles able to induce neurogenesis only after being internalized by subventricular zone stem cells. The differentiated cells express typical neuronal markers including neuronal nuclear protein (NeuN), NMDA receptor subunit type 1 (NRl), and respond to the depolarization of KC1. The nanoparticles offer an opportunity for the in vivo delivery of pro-neurogenic factors and the treatment of neurodegenerative diseases. This system is focused on the delivery of hydrophobic small molecules, such as retinoic acid and other retinoids, 3, 3 ', 5, 5 ' -tetraiodo L-thyronine (T4), 3, 3 ', 5 ' -Triiodo-L- thyronine (T3) and others, which have the particularity of acting upon nuclear receptors. The proposed formulation is able to increase dramatically the drugs solubility, promote cell internalization of the drug and enhance its actuation. Most importantly, the formulation is able to mediate a cellular effect, only after cell internalization and not due to prior drug release. La présente invention concerne des nanoparticules polyélectrolytiques capables d'induire la neurogenèse uniquement après leur internalisation par les cellules souches de la zone sous-ventriculaire. Les cellules différenciées expriment des marqueurs neuronaux typiques, y compris la protéine nucléaire neuronale (NeuN), la sous-unité de type 1 du récepteur NMDA (NR1), et répondent à la dépolarisation de KC1. Les nanoparticules offrent une opportunité pour la délivrance in vivo de facteurs pro-neurogéniques et pour le traitement de maladies neurodégénératives. Ce système se focalise sur la délivrance de petites molécules hydrophobes, telles que d'acide rétinoïques et d'autres rétinoïdes; de 3,3',5,5'-tétraiodo-L-thyronine (T4), de 3,3',5'-triiodo-L-thyronine (T3) et autres, qui ont la particularité d'agir sur les récepteurs nucléaires. La formulation proposée est capable de spectaculairement faire augmenter la solubilité des médicaments, de promouvoir l'internalisation cellulaire du médicament et d'améliorer son action. De manière plus importante, la formulation est capable de médier un effet cellulaire, uniquement après l'internalisation cellulaire et non attendu avant la libération du médicament.