CRYSTAL STRUCTURE OF PFA-MI AND THE PFA-MI CO4 COMPLEX

The invention relates to the X-ray crystal structure of PfA-M1 aminopeptidase alone, and in complex with the phosphinate dipeptide analogue hPheP[CH2]Phe. More specifically the present invention provides the structure coordinates of PfA-M1 and PfA-M1 in complex with Co4. The invention also includes the use of the X-ray crystal structures as drug target models for anti-malarial drug design and a method for identifying or designing novel anti-malarial drugs, for example using high-throughput chemical screening and medicinal chemistry methods. The invention further provides anti-malarial drugs identified or designed according to the aforementioned method and their use for obstructing protein metabolism and synthesis in a parasite by blocking the entrance of Hb- derived peptides and/or blocking the exit of released amino acids at the active site of PfA-M1 protease. Cette invention concerne la structure cristalline aux rayons X de la PfA-MI aminopeptidase seule, et en complexe avec l'analogue de phosphinate dipeptide hPheP[CH2]Phe. L'invention concerne plus spécifiquement les coordonnées de structure de PfA-MI et de PfA-MI en complexe avec Co4. L'invention concerne également l'utilisation des structures cristallines aux rayons X comme modèles pharmacologiques cibles dans les schémas antipaludiques et un procédé d'identification ou de conception de nouveaux antipaludiques, par exemple en utilisant un criblage chimique à haut rendement et des méthodes de chimie médicinale. L'invention concerne par ailleurs des médicaments antipaludiques identifiés ou conçus selon la méthode précitée et leur utilisation pour entraver le métabolisme et la synthèse des protéines chez un parasite en bloquant l'entrée des peptides Hb-dérivés et/ou en bloquant la sortie des acides aminés libérés au site d'action de la PfA-MI protéase.