SYNTHESIS FOR THE PREPARATION OF QUETIAPINE

Process for the synthesis of 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepine-11-yl-piperazine-1-yl)-ethoxy]-ethanol of formula (I) (quetiapine) by reacting the 1-oxodibenzo-[b,f][1,4]thiazepine of formula (II) with phosphorus oxychloride by d) using 1-6 molequivalent of phosphorus oxychloride in an inert solvent and the obtained 11-chlorodibenzo[b,f][1,4]thiazepine compound of formula (IV) without isolation; e) is reacted further in an inert solvent in the presence of a base with 2-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]-ethanol dihydrochloride of formula (III a) or dihydrochloride monohydrate of formula (III b), in the mixture of an inert non-polar and dipolar aprotic solvent; f) in desired case the isolated quetiapine base of formula (I) is reacted with fumaric acid to form the hemifumarate salt thereof. L'invention concerne le procédé de synthèse du 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazépine-11-yl-pipérazin-1-yl)-éthoxy]-éthanol de formule (I) (quétiapine) par réaction de la 1-oxodibenzo-[b,f][1,4]thiazépine de formule (II) avec l'oxychlorure de phosphore d) par utilisation de 1 à 6 équivalents molaires d'oxychlorure de phosphore dans un solvant inerte; le composé 11-chlorodibenzo[b,f][1,4]thiazépine obtenu de formule (IV) sans isolement e) est amené à réagir encore dans un solvant inerte en présence d'une base avec du 2-[2-(1-pipérazinyl)-éthoxy]-éthanol dichlorhydrate de formule (III a) ou dihydrochlorhydrate monohydrate de formule (III b), dans le mélange d'un solvant non polaire inerte et d'un solvant dipolaire aprotique; f) au cas où on le souhaite, la quétiapine base isolée de formule (I) est amenée à réagir avec l'acide fumarique pour former le sel hémifumarate de celle-ci.