INHIBITORS SPECIFIC OF PRESENILIN-1 AND THEIR USES

The invention provides methods for determining whether an agent piefeientially inhibits Presenilin-1-compiised ?-secretase relative to Presenilin-2-comprised ?-secretase. The invention also piovides agents that pieferentially inhibit Presenilin-1-comprised y- secietase lelative to Presenilin-2-comprised ?-sectetase, pharmaceutical compositions compiising such compounds, and methods of heating Alzheimer's disease using such compounds. The invention also discloses that the N-terminal domain of presenilis 1 and -2 determines the difference in the production of Aß by PS1-comprised and PS2-comprised gamma secretases. This finding identified the structuial determinant for the observed difference in the production of Aß by PS1-comprised and PS2-comprised gamma secretases. Such structural deteiminant was not identified before This invention also provides a method foi deteimining whether an agent specifically binds the N terminus of PS1 The invention further provides for methods of treatment of Alzheimer's Disease by administration of an effective dose of an agent which specifically binds PSl, thereby inhibiting PS1 activity. La présente invention concerne des procédés permettant de déterminer si un agent inhibe de manière préférentielle la gamma sécrétase composée de Préséniline-1-relativement à de la gamma sécrétase composée de Préséniline-2. L'invention fournit aussi des agents qui inhibent de manière préférentielle la gamma sécrétase composée de Préséniline-1 relativement à de la gamma sécrétase composée de Préséniline-2, des compositions pharmaceutiques comprenant de tels composés, et des procédés de traitement de la maladie d'Alzheimer utilisant de tels composés. L'invention révèle aussi que le domaine à terminal N de la préséniline 1 et 2 détermine la différence de production d'AB par gamma sécrétases composées de PS1 et de PS2. Cette découverte a identifié le déterminant structurel de la différence observée dans la production d'AB par les gamma sécrétases composées de PS1 et de la PS2. Un tel déterminant structurel n'avait pas été identifié auparavant. Cette invention fournit aussi un procédé permettant de déterminer si un agent lie de manière spécifique le N- terminal de PS1. L'invention fournit en outre des procédés de traitement de la maladie d'Alzheimer par administration d'une dose effective d'agent qui lie spécifiquement la PS1, ce qui inhibe l'activité de la PS1.