MOLECULAR TECHNOLOGIES FOR IMPROVED RISK CLASSIFICATION AND THERAPY FOR ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN CHILDREN AND ADULTS

To improve risk classification and outcome prediction in ALL, gene expression profiles were obtained using oligonucleotide arrays in a retrospective case control study of 220 children with B precursor ALL. Using multiple statistical methods and computational tools, these comprehensive gene expression profiles were reduced to a 26 gene expression classifier that was highly predictive of overall outcome. Each of these 26 genes was shown to provide additional prognositc information relative to established prognositc variables. The 26 genes include signaling, adhesion and growth regulatory proteins (RHoGEF4, FYB, HNK-I sulfotransferase, SMADl, HABP4, PHYH, IFI44L, JAGl, EFN-B2, type 3 inositol-1,4,5 triphosphate receptor, MONDOA, DOKl, CDK8, CD44, CL5/RANTES, galectin SPARC) and novel genes not previously known to play a role in hematopoiesis or leukemogenesis (DREBIN, MIDKINE, and the hypothetical protein LJ20154 or OPALlwhich have been cloned and characterized). On a réalisé des progrès considérables dans le traitement de la LAL infantile en utilisant des systèmes de classification des risques qui visent les enfants en intensités thérapeutiques croissantes en fonction de leur risque de rechute. Les systèmes de classification actuels ne reflètent cependant pas complètement l'hétérogénéité moléculaire de la maladie et ne permettent pas d'identifier précisément les enfants davantage prédisposés à la rechute ou ceux qui pourraient être soignés avec des régimes moins intensifs. Afin d'améliorer la classification des risques de la LAL et les prévisions d'évaluation de la LAL, des profils de l'expression génique ont été obtenus au moyen de réseaux d'oligonucléotides dans une étude rétrospective sur 220 enfants possédant le précurseur B de la LAL, équilibrée quant au résultat (rémission complète continue (CCR) par rapport à échec sur une période de 4 ans) par recoupement de plusieurs variables de pronostic établies (âge, sexe, leucocytes, caryotpye). L'utilisation de plusieurs méthodes statistiques et d'instruments de calcul a permis de réduire ces profils d'expression génique compréhensive à une classification d'expression génique de 26 largement prédictives de l'évaluation générale (deux valeurs p de fin comprises entre 0.00001-0.001). Chacun de ces 26 gènes s'est révélé capable de fournir des informations de pronostic supplémentaires relatives aux variables de pronostic établies (p < 0.01). Ces 26 gènes renferment des protéines régulatrices de signalisation, d'ad