HERSTATIN OR INTRON 8-ENCODED DOMAIN THEREOF FOR MODULATING SIGNALING MEDIATED BY IGF-1 RECEPTOR AND ERBB RECEPTORS

The binding interactions between herstatin, or the intron 8-encoded receptor binding domain (RBD Int8) thereof, and several receptors were analyzed. According to aspects of the present invention, herstatin and the intron 8-encoded domain bind with high affinity (e.g., nM concentrations) to all four of the ErbB receptors: EGFR (HER-1, erbB-1); HER-2 (erbB-2); HER-3 (erbB-3); and HER-4 (erbB-4), as well as to ?EGFR and the IGF-1 receptor, and such binding has utility to modulate signaling mediated by these receptors. Herstatin inhibited target receptor-mediated activation of intracellular signaling pathways ((e.g., PI3/Akt, IRS-2, etc., pathways) that are important in cell survival, and further inhibited target receptor-mediated (e.g., IGF-1/IGF-1R-mediated) survival of cancer cells. Aspects of the present invention thus provide methods and compositions for the treatment of cancer, including cancer refractory to other erbB-based agents, and of other conditions and disorders characterized by target receptor expression, over-expression, signaling, and/or aberrant signaling. Additional aspects provide methods of targeted drug delivery. Dans cette invention, on a analysé les interactions de liaison entre l'herstatine, ou son domaine de liaison de récepteurs à codage par intron 8 (RBD Int8), et plusieurs récepteurs. Selon certains aspects de cette invention, le domaine à codage par un intron 8 se lient avec une affinité élevée (par exemple de l'ordre de concentrations nM) aux quatre récepteurs ErbB: EGFR (HER-1, erbB-1); HER-2 (erbB-2); HER-3 (erbB-3); et HER-4 (erbB-4) ainsi qu'à ?EGFR et au récepteur IGF-1, et cette liaison est utile pour moduler la signalisation médiée par ces récepteurs. L'activation de trajets de signalisation intracellulaire (tels que les trajets PI3/Akt et IRS-2, notamment), médiée par récepteurs cibles inhibés par l'herstatine, est importante pour la survie cellulaire et pour la survie des cellules cancéreuses, médiées par récepteurs cibles avec inhibition ultérieure (par exemple médiée par IGF-1/IGF-1R9. Dans certains de ses aspects, cette invention concerne des procédés et des compositions pour le traitement du cancer, y compris le cancer réfractaire à d'autres agents à base d'erbB, et pour le traitement d'autres états et troubles se caractérisant par une expression, une surexpression, une signalisation et/ou une signalisation aberrante des récepteurs cibles. D'autres aspects concernent des procédés d'administrations ciblées de médicame