METHODS OF MODULATING FUNCTIONS OF POLYPEPTIDE GalNAc TRANSFERASES AND OF SCREENING SUBSTANCES THEREFOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SUCH AGENTS

Attachment of O-glycans to proteins is controlled by a large family of homologous polypeptide GalNAc-transferases. Polypeptide GalNAc-transferases contain a C-terminal sequence with similarity to lectins. This invention discloses that the putative lectin domains of GalNAc-transferase isoforms, GalNAc-T4, -T7, -T2, and T3, are functional and recognize carbohydrates, glycopeptides, and peptides. These lectin domains have different binding specificities and modulate the functions of GalNAc-transferase isoforms differently. The lectin domains of GalNAc-T- and -T7 directs the glycopeptide specificities of these enzymes, while the lectin domains of GalNAc-T2 and -T3 directs broadening of donor substrate specificities to include UDP-Gal. Selective inhibitors of these functions that do not eliminate general catalytic activities are disclosed. Such inhibitors disclosed include free sugars, aryl-sugar derivatives, and glycopeptides. Inhibitors of GalNAc-transferase lectin domains are useful for altering the O-glycosylation capacity of cells, tissues, and organisms, and such agents may also interfere with other binding functions involved in intracellular sorting and secretion events. La fixation de 0-glycanes à des protéines est contrôlée par une grande famille de GalNAc-transférases de polypeptides homologues. Les GalNAc-transférases polypeptidiques contiennent une séquence C-terminal présentant une similarité avec les lectines. Cette invention porte sur le fait que les domaines de lectine présumés des isoformes de GalNAc-transférase, GalNAc-T4, -T7, -T2, et T3 sont fonctionnels et reconnaissent les glucides, les glycopeptides et les peptides. Ces domaines de lectine ont des spécificités de liaison différentes et modulent les fonctions des isoformes de GalNAc-transférase de manière différente. Les domaines de lectine de GalNAc-T4- et T7 dirigent les spécificités glycopeptidiques de ces enzymes alors que les domaines de lectine de GalNAc-T2 et T3 dirigent l'élargissement des spécificités de substrats donneurs pour englober UDP-Gal. Des inhibiteurs sélectifs de ces fonctions qui n'éliminent pas les activités catalytiques générales sont présentés. Ces inhibiteurs comprennent des sucres libres, des dérivés aryle-sucre et des glycopeptides. Les inhibiteurs des domaines de lectine de GalNAc-transférase sont utiles pour altérer la capacité de 0-glycosylation de cellules, de tissus et d'organismes, ces mêmes agents pouvant également interférer avec d'autres fonctions de lia