SYNERGISTIC ACTIVATION OF REGULATORY ELEMENTS BY REL PROTEINS AND A STEROID RECEPTOR

Interaction of Rel proteins and steroid receptors is known to result in repression of target genes. Here we describe the discovery of a new mechanism in which Rel proteins and steroid receptors act synergistically to activate a regulatory element. This mechanism is shown to influence the expression of the brain-specific 5HT1A receptor wherein the estrogen receptor acts synergistically with the Nuclear Factor kappa B to enhance the activity of the promoter for the 5HT1A receptor gene. In addition, synergistic effects of Rel proteins with the mineralocorticoid receptor were observed, showing that synergism with Rel proteins may be expected for other steroid receptors as well. The synergism between Rel proteins and estrogen receptor or mineralocorticoid receptor provides a tool for the development of compounds that interact with the estrogen or mineralocorticoid receptor in such a way that only the synergistic effect is modulated whereas other effects are left intact. Such compounds would be invaluable for the development of medicaments for the treatment of diseases of the central nervous or cardiovascular system and other disorders in which Rel proteins play a role. L'interaction de protéines Rel et de récepteurs de stéroïdes est connue pour mener à la répression de gènes cibles. L'invention concerne un mécanisme dans lequel des protéines Rel et des récepteurs de stéroïdes agissent en synergie en activant un élément régulateur. On montre que ce mécanisme influence l'expression du récepteur 5HT1A spécifique du cerveau dans lequel le récepteur d'oestrogène agit en synergie avec le facteur nucléaire kappa B en augmentant l'activité du promoteur pour le gène du récepteur 5HT1A. En outre, on a observé des effets de synergie de protéines Rel avec le récepteur de minéralocorticoïdes, ce qui montre qu'une synergie avec des protéines Rel peut être attendue aussi bien avec des récepteurs d'autres stéroïdes. L'effet de synergie entre des protéines Rel et un récepteur d'oestrogène ou un récepteur de minéralocorticoïde constitue un outil pour le développement de composés qui interagissent avec le récepteur d'oestrogène ou de minéralocorticoïde d'une telle façon que seul l'effet de synergie est modulé alors que d'autres effets ne sont pas touchés. De tels composés sont inestimables pour le développement de médicaments destinés au traitement de maladies du système nerveux central ou du système cardio-vasculaire ainsi qu'au traitement d'autres troubles dans lesquels les pro