SEQUENTIAL BENZYLIC OXIDATIONS OF THE NALOXONE RING SYSTEM

The present invention pertains to a process for the preparation of the 10-keto analogs of morphinan compounds. In the case of compounds having a 3-hydroxyl group, the 3-methyl ether protected analog is synthesized by selective phenolic methylation in the presence of the basic amino group. When nalbuphine, morphine, or codeine is used as the starting material, the additional 6-hydroxyl group is protected using acetylation. The protected analog is selectively oxidized by treatment with cerium ammonium nitrate to provide the 10-(S)-hydroxy adduct. The 10-(S)-hydroxy adduct is further oxidized to the 10-keto analog. Any protecting groups that were added prior to oxidation are cleaved subsequent to oxidation to form the desired 10-ketomorphinan. Cette invention a trait à un procédé de préparation d'analogues 10-céto de composés de morphine. Dans le cas de composés possédant un groupe 3-hydroxy, l'analogue protégé 3-méthyl-éther est synthétisé par méthylation phénolique sélective en présence du groupe amino basique. Lorsque l'on utilise de la nalbuphine, de la morphine ou de la codéine comme substance de départ, le groupe complémentaire 6-hydroxy est protégé durant l'acétylation. L'analogue protégé est oxydé de manière sélective par traitement au nitrate de cérium ammonium afin de produire l'adduit 10-(S)-hydroxy. Cet adduit 10-S-hydroxy est encore oxydé pour donner l'analogue 10-céto. tout groupe protecteur ajouté avant l'oxydation est clivé après oxydation pour donner lieu au 10-cétomorphinane désiré.