N-[ω-(4-substituted-piperazin-1-yl)alkyl]-1H-indazole-3-carboxamide derivatives, method of their preparation and their application

Przedmiotem wynalazku są pochodne N-[ω-(4-podstawione-piperazyn-1-ylo)alkilo]-1H-indazol-3-karboksyamidu o wzorze ogólnym 1, gdzie n jest równe 1, natomiast R oznacza podstawnik fenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy, albo n jest równe 2, natomiast R oznacza podstawnik 2-metoksyfenylowy lub 3-metoksyfenylowy lub 4-metoksyfenylowy lub pirydyn-2-ylowy lub pirydyn-3-ylowy lub pirydyn-4-ylowy lub pirymidyn-2-ylowy lub 4-fluorofenylowy lub 2-fluorofenylowy lub cykloheksylowy lub 2(trifluorometylo)fenylowy lub 3-(trifluorometylo)fenylowy lub 2-(metylosulfanylo)fenylowy lub 3-fluorofenylowy lub 2-chlorofenylowy lub 2-etoksyfenylowy. Przedmiotem zgłoszenia jest także sposób otrzymywania powyższych związków. Związki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się w trójetapowej syntezie. W pierwszym etapie N-(3-bromopropylo)ftalimid albo N-(4-bromobutylo)ftalimid reaguje z 1-podstawioną piperazyną (wzór ogólny 2) w acetonitrylu w obecności węglanu potasu i jodku potasu. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, przesącza i usuwa rozpuszczalnik zaś otrzymany osad produktu wykorzystuje się w kolejnym etapie bez oczyszczania. W drugim etapie odpowiedni N-[ω-(4-podstawiony-piperazyn-1-ylo)alkilo]ftalimid (wzór ogólny 3) rozpuszcza się w etanolu, dodaje się monohydrat hydrazyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, dodaje wodę i oddestylowuje etanol. Otrzymany roztwór doprowadza się do pH = l roztworem kwasu solnego. Powstały osad odsącza się, a przesącz doprowadza się do pH = 10 roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje trzykrotnie dichlorometanem. Ekstrakt suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik. W trzecim etapie 1H-indazolo-3-karboksyamid i 1,1'-karbonylodiimidazol rozpuszcza się w dimetyloformamidzie i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiednią ω-(4-podstawioną-piperazyn-1-ylo)alkilo-1-aminę (wzór ogólny 4) rozpuszczoną w dimetyloformamidzie i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zagęszcza się i pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa wodą, roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór suszy