COMPOUNDS & METHODS FOR THE ENHANCED DEGRADATION OF TARGETED PROTEINS & OTHER POLYPEPTIDES BY AN E3 UBIQUITIN LIGASE

The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides. La presente invención se refiere a compuestos bifuncionales, los cuales encuentran utilidad como moduladores de la modificación con ubiquitina dirigida, especialmente inhibidores de una variedad de polipéptidos y otras proteínas las cuales son degradadas y/o de alguna otra manera inhibidas por los compuestos bifuncionales de conformidad con la presente invención. En particular, la presente invención está dirigida a compuestos, los cuales contienen en un extremo un ligando de VHL el cual se une a la ubiquitina ligasa y en el otro extremo una porción que liga una proteína objetivo de modo tal que la proteína objetivo es colocada en proximidad a la ubiquitina ligasa para efectuar la degradación (e inhibición) de dicha proteína. La presente invención exhibe una amplia gama de actividades farmacológicas asociadas con los compuestos de conformidad con la presente invención, consistentes con la degradación/inhibición de los polipéptidos elegidos como blanco.