이브루티닙 및 이의 중간체를 제조하는 방법

본 발명은 이브루티닙 및 이의 중간체를 합성하기 위한 효율적이고 경제적이고 개선된 방법을 제공한다. 본 발명은 유리하게 추가적인 추출 및 세척 단계 없이 반응 혼합물로부터 이브루티닙의 용이한 분리를 가능하게 하는 독특한 2상 아실화 반응 시스템을 포함한다. 본원에 기술된 방법을 이용하여 형성된 단리된 이브루티닙은 비정질 형태의 이브루티닙의 제조에서 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 공정에 의해 생성된 단리된 이브루티닙은 비정질 다형체의 형성에서 직접적으로 사용될 수 있는 DMSO 및 이브루티닙의 균질한 용액이다. 일부 구체예에서, 단리된 이브루티닙은 고체 이브루티닙이다. 고체 이브루티닙은 또한 비정질 이브루티닙의 형성에서 사용될 수 있다. The present invention provides efficient, economical, and improved methods for synthesizing ibrutinib and intermediates thereof. The invention involves a unique biphasic acylation reaction system which advantageously allows for easy separation of ibrutinib from the reaction mixture without additional extraction and wash steps. The isolated ibrutinib formed using the methods described herein can be useful in the preparation of an amorphous form of ibrutinib. In some embodiments, the isolated ibrutinib produced by the processes described herein is a homogenous solution of ibrutinib and DMSO which may be directly used in the formation of the amorphous polymorph. In some embodiments, the isolated ibrutinib is solid ibrutinib. The solid ibrutinib may also be used in the formation of amorphous ibrutinib.