Conjugados de proteínas no citotóxicas

Un conjugado de proteína no citotóxica para la inhibición o reducción de fusión exocítica en una célulaaferente sensorial nociceptiva, que comprende:(i) una Fracción de direccionamiento (TM) de dinorfina,en el que dicha TM de dinorfina es un agonista de un receptor presente en dicha célula aferente sensorialnociceptiva, y en el que dicho receptor experimenta una endocitosis que se incorporará en un endosoma en elinterior de la célula aferente sensorial nociceptiva;(ii) una proteasa no citotóxica o un fragmento de la misma,en que la proteasa o el fragmento de proteasa es capaz de segmentar una proteína del aparato de fusión exocíticade dicha célula aferente sensorial nociceptiva; y(iii) un Dominio de translocación,en que el Dominio de translocación transloca la proteasa o el fragmento de proteasa desde el interior del endosoma,a través de la membrana endosómica, y en el citosol de la célula aferente sensorial nociceptiva. A single chain, polypeptide fusion protein, comprising: a non-cytotoxic protease, or a fragment thereof, which protease or protease fragment is capable of cleaving a protein of the exocytic fusion apparatus of a nociceptive sensory afferent; a Targeting Moiety that is capable of binding to a Binding Site on the nociceptive sensory afferent, which Binding Site is capable of undergoing endocytosis to be incorporated into an endosome within the nociceptive sensory afferent; a protease cleavage site at which site the fusion protein is cleavable by a protease, wherein the protease cleavage site is located between the non-cytotoxic protease or fragment thereof and the Targeting Moiety; and a translocation domain that is capable of translocating the protease or protease fragment from within an endosome, across the endosomal membrane and into the cytosol of the nociceptive sensory afferent. Nucleic acid sequences encoding the polypeptide fusion proteins, methods of preparing same and uses thereof are also described.