PREPARACION DE INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

SE PRESENTAN INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA, UTILES EN EL CONTROL DE LA HIPERTENSION OCULAR, Y QUE TIENEN LA FORMULA (I) EN LA QUE R1 Y R2 SE ESCOGEN AMBAS ENTRE H O ALQUILO C1-C4; R3 ES ALQUILO C1-C6 O CH2(CH2)NOR4 EN DONDE R4 ES CH3 O (CH2)NCH3 Y N ES 1 O 4; O (CH2)NAR EN DONDE AR ES FENILO INSUSTITUIDO, 3-METOXIFENILO O 4METOXIFENILO Y N ES 1 O 2. LOS COMPUESTOS SE PREPARAN DESPLAZANDO EL C(2)-CLORO DEL 3-ACETIL-2,5-DICLOROTIOFENO CON MERCAPTURO DE BENZIL PARA FORMAR EL TIOETER DE LA ESTRUCTURA, QUE SE CONVIERTE ENTONCES EN 3-ACETIL-5-CLORO-2-TIOFENOSULFUNAMIDA MEDIANTE SU REACCION CON CLORO PARA FORMAR CLORURO DE 3-ACETIL-5-CLORO-2-TIOFENOSULFENIL, SEGUIDA POR LA REACCION CON AMONIACO PARA FORMAR 3-ACETIL-5-CLORO-2TIOSULFENAMIDO, Y FINALMENTE SU OXIDACION. LA BROMACION SUMINISTRA 3-BROMOACETIL-5-CLORO-2-TIOFENOSULFONAMIDA QUE SE CONVIERTE EN (S)3,4-DIHIDRO-6-CLORO-4-HIDROXI-2H-TIENO[3,2-E]-1,2-TRIACINA-1, 1DIOXIDO POR REDUCCION CON (-)-(BETA)-CLORODISOPINO-CARBONILBORANO SEGUIDOPOR EL TRATAMIENTO CON UNA BASE ACUOSA. LA ALQUILACION EN N(2) SUMINISTRA EL (S)-3,4-DIHIDRO-6-CLORO-4-HIDROXI-2-2H-TIENO[3,2-E]1,2-TIAZINA-1,1-DIOXIDO. LA FORMACION DEL ANION C(6) SE LLEVA A CABO POR INTERCAMBIO DE HALOGENO-METAL Y EL ANION SE HACE REACCIONAR CON DIOXIDO DE AZUFRE PARA FORMAR SULFINATO DE LITIO, QUE DESPUES DE SU REACCION ACIDO HIDROXILAMINO-O-SULFONICO SUMINISTRA EL (S)-3,4DIHIDRO-4-HIDROXI-2H-TIENO[3,2-E]-1,2-TIAZINA-6-SULFONAMIDA-1,1DIOXIDO. LA PROTECCION DE LA FUNCIONALIDAD DEL C(6)-SULFONAMIDA, SEGUIDA POR LA ACTIVACION DEL C(4)-HIDROXIL Y EL DESPLAZAMIENTO CON UN AMINO APROPIADO SUMINISTRA EL (R)-3,4-DIHIDRO-4-ALQUILAMINO-2HTIENO[3,2-E]-1,2-TIACINA-6-SULFONAMIDO-1,1-DIOXIDO. Carbonic anhydrase inhibitors, useful in the control of ocular hypertension, and having the formula: wherein: R1 and R2 are both chosen from H or C1-4 alkyl; R3 = C1-6 alkyl or CH2(CH2)nOR4 where R4=CH3 or (CH2)nCH3 and n = 1-4; or (CH2)nAr where Ar = unsubstituted phenyl, 3-methoxyphenyl, or 4-methoxyphenyl and n = 1 or 2. are prepared by displacing the C(2)-chloro of 3-acetyl- 2,5-dichlorothiophene with benzyl mercaptide to form the thioether of structure, which is then converted to 3-acetyl-5-chloro-2-thiophenesulfonamide by reaction with chlorine to form 3-acetyl-5-chloro-2-thiophenesulfenyl chloride, followed by reaction with ammonia to form 3-acetyl-5-chloro-2-thiophenesulfenamide, and finally oxidation. Bromination provides 3-bromoacetyl-5-chloro- 2-thiophenesulfonamide