LHRH ANTAGONISTS

L'invention décrit des analogues de l'hormone de libération de la lutéostimuline (LH-RH), qui constituent de puissants antagonistes de cette hormone LH-RH. Ces analogues sont des peptides qui inhibent la libération des gonadotrophines par l'hypophyse chez les mammifères, y compris chez l'homme, et qui possèdent une action antitumorale. Dans la formule (I): X-R1-R2-R3-Ser-R5-R6(AY2)-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 qui représente les peptides faisant l'objet de la présente invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, R1 représente D-Phe, D-Phe(4Cl), D-Nal(1) ou D-Nal(2), R2 représente D-Phe ou D-Phe(4Hl), R3 représente D-Trp, D-Phe, D-Phe(4Hl), D-Nal(1), D-Nal(2) ou D-Pal(3), R5 représente Tyr ou Arg, R6 représente D-Lys ou D-Orn, Hl représente fluoro, chloro ou bromo, X représente un groupe alcanoyle inférieur de 2 à 5 atomes de carbone, A représente un reste diaminoacyle représenté par la formule (II) où m est égal à 0 ou à 1, n est égal à 0 ou à 1, Y représente hydrogène ou Y1 ou Y2, où Y1 représente un groupe acyle dérivé d'acides carboxyliques aliphatiques ou alicycliques à chaînes droites ou ramifiées ayant 3 à 12 atomes de carbone ou d'acide carboxylique aromatique ayant 6 à 10 atomes de carbone à chaîne fermée, Y2 représente un groupe carbamoyle ou un groupe carbamoyle substitué par alkyle représenté par la formule (III): H-(CH2)n-NH-CO- où n est compris entre 0 et 3. Disclosed herein are analogues of the luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH), which are potent antagonists of LH-RH. These peptides inhibit the release of gonadotropins from the pituitary in mammals, including humans and possess antitumor activity. Formula I represents peptides which are within the scope of this invention: X-R1-R2-R3-Ser-R5-R6(AY2)-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 I and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1 is D-Phe, D-Phe(4Cl), D-Nal(1) or D-Nal(2), R2 is D-Phe or D-Phe(4HI), R3 is D-Trp, D-Phe, D-Phe(4HI), D-Nal(1), D-Nal(2) or D-Pal(3), R5 is Tyr or Arg, R6 is D-Lys or D-Orn, HI is fluoro, chloro or bromo X is a lower alkanoyl group of 2-5 carbon atoms, A is a diaminoacyl residue having the formula II where m is 0 or 1, n is 0 or 1, Y is Y1 or Y2, wherein Y1 is an acyl group derived from straight or branched chain aliphatic, alicyclic carboxylic acids having from 3 to 12 carbon atoms or aromatic carboxylic acid of 6 or 10 ring carbon atoms, Y2 is carbamoyl or alkyl-substituted carbamoyl group having the formula H-(CH2)n-NH-CO-III where n is 0