AN IMPROVED HIGHLY EFFICIENT PROCESS FOR THE PREPRATION OF NINTEDANIB AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF

The present invention relates to an improved highly efficient and economic process for large-scale production of Nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention also relates to a single step process that form highly pure Nintedanib through novel intermediates. In this process, Nintedanib base [I] is prepared in a single step, in-situ process wherein the process is performed by formation of two novel intermediates namely, methyl-1-(bromoacetyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate and methyl-(3Z)-1-(bromoacetyl)-3-[methoxy(phenyl)methylidene]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate. This process avoids use of expensive and hazardous reagent and solvent such as methyl cyclohexane. Further, there is no isolation and analysis of any intermediate after every step completion that made the process easy to perform without much hurdles. Along with the ease of performance, present invention process also gives high-purity final product with high yield. This makes the process highly cost-effective and time-efficient. La présente invention se rapporte à un procédé amélioré, extrêmement efficace et économique de préparation à grande échelle de nintédanib et d'un sel de qualité pharmaceutique de ce dernier. La présente invention se rapporte également à un procédé en une seule étape qui forme du nintedanib très pur grâce à de nouveaux intermédiaires. Dans ce procédé, le nintédanib base [I] est préparé en une seule étape, in-situ, le procédé étant mis en uvre par la formation de deux nouveaux intermédiaires à savoir, le méthyl-1-(bromoacétyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate et le méthyl-(3Z)-1-(bromoacétyl)-3-[méthoxy(phényl)méthylidène]-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate. Ce procédé évite l'utilisation d'un réactif onéreux et dangereux et d'un solvant tel que le méthylcyclohexane. En outre, il n'y a pas d'isolement ni d'analyse d'un quelconque intermédiaire à l'issue de chaque étape ce qui rend le procédé facile à mettre en uvre sans trop d'obstacles. Conjointement avec la facilité du processus, le procédé de la présente invention permet également d'obtenir un produit final de grande pureté à un rendement élevé. Ceci rend le procédé extrêmement rentable et rapide.