(2R)-3-AMINO-2-(BICYCLIC PYRIDYLMETHYL)-2-HYDROXY-PROPANOIC ACID COMPOUNDS AND THEIR USE AS INHIBITORS OF PLACENTAL LEUCINE AMINOPEPTIDASE (P-LAP)

The inventors have assumed that inhibition of nocturnal activity of placental leucine aminopeptidase (P-LAP), i.e. aminopeptidase that cleaves AVP, would maintain and/or increase an endogenous AVP level to enhance the antidiuretic effect, which would contribute to a decreased number of nocturnal voi...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
Hauptverfasser: TAKAMATSU, HAJIME, HIRAMOTO, MASASHI, KANAI, AKIRA, ISHIHATA, AKIHIRO, ENJO, KENTARO, KAWAGUCHI, KENICHI, INAGAKI, YUSUKE
Format: Patent
Sprache:eng ; fre
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Beschreibung
Zusammenfassung:The inventors have assumed that inhibition of nocturnal activity of placental leucine aminopeptidase (P-LAP), i.e. aminopeptidase that cleaves AVP, would maintain and/or increase an endogenous AVP level to enhance the antidiuretic effect, which would contribute to a decreased number of nocturnal voids, and have extensively studied compounds which inhibit P-LAP. As a result, the inventors have found that (2R)-3-amino-2-(bi-cyclic pyridylmethyl)-2-hydroxy-propanoic acid derivatives have excellent P-LAP inhibitory activity. The inventors have evaluated antidiuretic effects in water-loaded rats and have found that the compounds increase endogenous AVP levels by inhibiting P-LAP and consequently reduce urine production. The present invention therefore provides a compound represented by Formula (I) or a salt thereof: (see formula I) which can be used as an agent for treating nocturia based on P-LAP inhibition. La présente invention aborde le problème de la production d'une composition pharmaceutique, en particulier un composé approprié au traitement de la polyurie nocturne. Des études étendues et approfondies ont été faites sur des composés capables d'inhiber la leucine-aminopeptidase placentaire (P-LAP), dans l'anticipation qu'une activité antidiurétique associée au maintien ou à l'augmentation d'une concentration d'AVP endogène peut être exercée par inhibition de la P-LAP, qui est une enzyme métabolique de l'AVP, pendant la nuit et la fréquence de miction pendant la nuit peut être réduite par l'activité antidiurétique. En conséquence, il a été découvert qu'un dérivé de l'acide (2R)-3-amino-2-(pyridylméthyl bicyclique)-2-hydroxypropanoïque présente une bonne activité d'inhibition de la P-LAP, et il a également été découvert que, lors d'un test antidiurétique utilisant un rat alimenté en eau potable, le composé présente une activité d'inhibition de la production d'urine associée à l'augmentation de la concentration d'une AVP endogène qui résulte de l'inhibition de la P-LAP par ledit composé. Ainsi, la présente invention concerne un composé dont l'utilisation est prévue en tant qu'agent thérapeutique destiné à la polyurie nocturne et dont le mécanisme d'action contre la polyurie nocturne s'effectue au travers de l'inhibition de la P-LAP.