ONE POT SYNTHESIS OF TETRAZOLE DERIVATIVES OF SIROLIMUS

A single-step, one-pot process to obtain zotarolimus and other rapamycin derivatives on large scale that improves currently available syntheses. In one embodiment, dried rapamycin is dissolved in isopropylacetate. After cooling and 2,6-Lutidine addition, triflic anhydride is slowly added at -30°C. Salts are removed by filtration. Tetrazole, followed by a tert-base diisopropylethylamine is added. After incubation at room temperature, the product is concentrated and purified by a silica gel column using THF/heptane as eluant. The product is collected, concentrated, and purified using a heptane/acetone column. The product-containing fractions are concentrated. The product is dissolved in .tau.-BME and precipitated with heptane. The solids are dissolved in acetone, treated with butylated-hydroxy toluene, and the solution concentrated. The process is repeated twice with acetone to remove solvents. At least one stabilizing agent is added, such as BHT at 0.5% before drying. Un procédé réalisé dans un seul réacteur en une seule étape permet dobtenir des dérivés de zotarolimus et dautres rapamycines à grande échelle et améliore les synthèses offertes actuellement. Dans un autre mode de réalisation, la rapamycine séchée est dissoute dans un isopropylacétate. Après le refroidissement et lajout de 2,6-Lutidine, de lanhydride trifflique est lentement ajouté à 30 degrés C. Les sels sont retirés par filtration. Du tétrazole, puis une base tertiaire diisopropylétlylamine sont ajoutés. Après incubation à température ambiante, le produit est concentré et purifié sur une colonne de gel de silice au moyen dun mélange tétrahydrofuranne-heptane comme éluant. Le produit est recueilli, concentré et purifié sur une colonne acétone-heptane. Les fractions renfermant le produit sont concentrées. Le produit est dissout dans le t-BME et précipité par de lheptane. Les solides sont dissouts dans lacétone, puis traités au toluène hydroxybutylaté et la solution est concentrée. Le processus est répété deux fois à lacétone pour retirer les solvants. Au moins un agent stabilisateur est ajouté, comme du BHT à 0,5 % avant le séchage.