CONFORMATIONALLY CONSTRAINED, FULLY SYNTHETIC MACROCYCLIC COMPOUNDS

Conformationally restricted, spatially defined 12-30 membered macrocyclic ring systems of formulae Ia and Ib are constituted by three distinct molecular parts: Template A, conformation Modulator B and Bridge C. These macrocycles Ia and Ib are readily manufactured by parallel synthesis or combinatorial chemistry in solution or on solid phase. They are designed to interact with a variety of specific biological target classes, examples being the agonistic or antagonistic activity on G-protein coupled receptors (GPCRs), ion channels and signal transduction pathways. In particular, these macrocycles act as antagonists of the motilin receptor, the FP receptor and the purinergic receptors P2Y1, as modulators of the serotonin receptor of subtype 5-HT2B, as blockers of the voltage-gated potassium channel Kv1.3 and as inhibitors of the ß-catenin-dependent "canonical" Wnt pathway. Thus they are showing great potential as medicaments for a variety of diseases. La présente invention concerne des structures à noyaux macrocycliques de 12 à 30 chaînons, bien définies dans l'espace et présentant des contraintes conformationnelles, qui répondent aux formules Ia et Ib et sont constituées de trois parties moléculaires distinctes : la matrice A, le modulateur de conformation B, et le pont C. Ces macrocycles Ia et Ib se préparent facilement par synthèse en parallèle ou chimie combinatoire en solution ou en phase solide. Ils sont conçus pour interagir avec diverses classes de cibles biologiques spécifiques, par exemple l'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs couplés aux protéines G (les RCPG), les canaux ioniques et les voies de transduction du signal. En particulier, ces macrocycles agissent comme des antagonistes du récepteur de la motiline, du récepteur FP et des récepteurs purinergiques P2Y1, comme modulateurs du récepteur de la sérotonine de sous-type 5-HT2B, comme agents bloquant le canal potassique sensible au voltage Kv1.3 et comme inhibiteurs de la voie « canonique » Wnt/ß-caténine. Ils montrent ainsi un grand potentiel en tant que médicaments agissant contre de nombreuses maladies.