miméticos de neurotrofina bdnf não peptídicos
miméticos de neurotrofina bdnf não peptídicos referência cruzada a pedido relacionado [0001] este pedido reivindica o benefício de prioridade para pedido provisório nº us 61/799.945, depositado em 15 de março de 2013 e intitulado non-peptide bdnf nuerotrophin mimetics, cujo conteúdo é aqui incorpo...
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| description | miméticos de neurotrofina bdnf não peptídicos referência cruzada a pedido relacionado [0001] este pedido reivindica o benefício de prioridade para pedido provisório nº us 61/799.945, depositado em 15 de março de 2013 e intitulado non-peptide bdnf nuerotrophin mimetics, cujo conteúdo é aqui incorporado a título de referência na sua totalidade para todos os fins. campo da técnica [0002] a matéria presentemente divulgada refere-se genericamente ao tratamento de distúrbios em um sujeito, incluindo, mas sem limitação, distúrbios neurológicos. mais particularmente, os métodos do objeto presentemente divulgado referem-se a administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto que tem especificidade de ligação e/ou de modulação para a molécula receptora de trkb para tratar um distúrbio no sujeito. antecedentes [0003] as neurotrofinas são polipeptídeos que desempenham um papel no desenvolvimento, função e/ou sobrevivência de determinadas células, incluindo neurônios. a morte ou disfunção dos neurônios tem sido diretamente implicada inúmeros distúrbios neurológicos. tem sido sugerido que as alterações na localização da neurotrofina, níveis de expressão de neurotrofinas, e/ou os níveis de expressão dos receptores que se ligam às neurotrofinas estão relacionados à degeneração ou disfunção neuronal. esta degeneração ou disfunção pode ocorrer nos distúrbios neurológicos de doenças de alzheimer, parkinson, huntington, síndrome de rett e esclerose lateral amiotrófica (als), entre outros. as neurotrofinas também mediam mecanismos fundamentais relevantes para distúrbios não neurológicos, incluindo, por exemplo, depressão, obesidade e condições isquêmicas de tecidos periféricos. [0004] uma variedade de neurotrofinas foi identificada, incluindo fator de crescimento do nervo (ngf), neurotrofina-3 (nt-3), neurotrofina-4/5 (nt-4/5), neurotrofina 6 (nt-6) e fator neurotrófico derivado do cérebro (bdnf). as neurotrofinas são encontradas tanto na forma precursora, conhecida como pró-neurotrofinas, quanto na forma madura. as formas maduras são proteínas de cerca de 120 aminoácidos de comprimento que existem em estados fisiológicos como homodímeros estáveis, não covalentes de aproximadamente 25 kda. cada monômero da neurotrofina inclui três alças beta-hairpin expostas aos solventes, denominadas como alças 1, 2 e 4, que apresentam graus relativamente elevados de conservação de aminoácidos entre a família da neurotrofina. [0005] neurotrofinas maduras se ligam preferencialment |
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[0004] uma variedade de neurotrofinas foi identificada, incluindo fator de crescimento do nervo (ngf), neurotrofina-3 (nt-3), neurotrofina-4/5 (nt-4/5), neurotrofina 6 (nt-6) e fator neurotrófico derivado do cérebro (bdnf). as neurotrofinas são encontradas tanto na forma precursora, conhecida como pró-neurotrofinas, quanto na forma madura. as formas maduras são proteínas de cerca de 120 aminoácidos de comprimento que existem em estados fisiológicos como homodímeros estáveis, não covalentes de aproximadamente 25 kda. cada monômero da neurotrofina inclui três alças beta-hairpin expostas aos solventes, denominadas como alças 1, 2 e 4, que apresentam graus relativamente elevados de conservação de aminoácidos entre a família da neurotrofina. [0005] neurotrofinas maduras se ligam preferencialmente aos receptores trk e p75ntr, enquanto pró-neurotrofinas, que contêm um domínio n-terminal removido proteoliticamente nas formas maduras, interagem principalmente com o receptor p75ntr e através dos seus domínios n-terminais, com o receptor de triagem sortilina (fahnestock, m., michalski, b. xu, b., coughlin m.d. (2001) mol cell neurosci 18, 210 a 220;. harrington, a.w. et al. (2004) proc natl acad sci usa 101, 6226 a 6230; nykjaer, a. et al, (2004) nature 427, 843 a 848). o receptor p75ntr interage com trks e modula a sinalização de trk, mas também é acoplado de forma independente à vários sistemas de sinalização, incluindo os sinais pró-sobrevivência, irak/traf6/nf.kappa.b, pi3/akt, e sinais pró-apoptóticos, nrage/jnk (mamidipudi, v., li, x., wooten, m.w. (2002) j biol chem 277, 28010 a 28018; roux, p.p., bhakar a.l., kennedy, t.e., barker, p.a. (2001) j biol chem 276, 23097 a 23104; salehi, a.h., et al (2000) neuron 27, 279 a 288). [0006] dependendo dos ligantes operativos, a coexpressão de trk ou outros receptores, e a expressão de elementos de sinalização a jusante, p75ntr promove a sobrevivência celular ou a morte. prongf induz a morte de neurônios de gânglios cervicais superiores e oligodendrócitos através de p75ntr, e a sua concomitante ligação a p75ntr e sortilina demonstrou ativar as vias de morte celular (nykjaer, a. et al, (2004) nature 427, 843-848; lee, r., kermani, p., teng, k.k., hempstead, b.l. (2001) science 294, 1945 a 1948; beattie, m.s., et al (2002) neuron 36, 375 a 386). [0007] quando administrados para utilização terapêutica, neurotrofinas exibem propriedades farmacológicas quase ideais, incluindo fraca estabilidade com baixas meias-vidas séricas, provavelmente fraca biodisponibilidade oral, e restrita penetração no sistema nervoso central (podulso, j.f., curran, g.l. (1996) brain res mol brain res 36, 280 a 286; saltzman, w.m., mak, m.w., mahoney, m.j., duenas, e.t., cleland, j.l. (1999) pharm res 16, 232 a 240; partridge, w.m. (2002) adv exp med bio 513, 397 a 430). além disso, os efeitos altamente pleiotrópicos das neurotrofinas conseguidos através da ação da rede de sinalização do receptor triplo aumentam a possibilidade de efeitos adversos. [0008] infelizmente, considerações técnicas e éticas até agora têm dificultado o desenvolvimento de agentes terapêuticos baseados em neurotrofinas. por exemplo, é tecnicamente difícil produzir quantidades suficientes de neurotrofinas puras usando técnicas de dna recombinante. além disso, embora seja possível utilizar células fetais humanas para produzir neurotrofinas, todas as ramificações éticas levantadas pela utilização de tais células (tipicamente obtidas a partir de um feto abortado) têm impedido a utilização desta abordagem. [0009] estudos anteriores divulgaram a criação de peptídeos sintéticos correspondendo a vários domínios da proteína de bdnf que são capazes de alcançar o efeito de bdnf de promoção de crescimento de neurites (oleary and hughes, 2003; williams et al., 2005; hughes and fletcher, 2006). embora não se saiba se estes peptídeos sintéticos bdnf efetivamente ativam o receptor de trkb ou se alcançam os seus efeitos neurotróficos por um mecanismo não-trkb, estes peptídeos são demasiado grandes (cerca de 2000 mw) para constituir compostos medicinais reais. [0010] por conseguinte, existe uma necessidade não satisfeita na técnica para o desenvolvimento de moléculas pequenas (por exemplo, <500 mw, características de drogas bem sucedidas) não peptidil ou agentes peptídicos baseados em neurotrofinas para utilização no tratamento de distúrbios. em particular, existe uma necessidade de identificar pequenas moléculas que imitam regiões principais de proteínas de neurotrofina e que têm a capacidade de ativar o receptor de trkb, opcionalmente em combinação com um receptor de trka ou trkc. existe ainda uma necessidade para moléculas pequenas que têm como alvo receptores trkb, opcionalmente em combinação com os receptores trka ou trkc para evitar ou minimizar interações potencialmente deletérias com a receptores p75ntr e sortilina. sumário [0011] este sumário lista várias modalidades do objeto presentemente divulgado, e em muitos casos apresenta variações e permutações destas modalidades. este sumário é meramente exemplificativo das inúmeras e variadas modalidades. a referência a um ou mais recursos representativos de uma determinada modalidade exemplar do mesmo modo. uma dita modalidade pode tipicamente existir com ou sem as funcionalidades mencionadas; do mesmo modo, essas características podem ser aplicadas a outras modalidades do objeto revelado presentemente, se listados neste sumário ou não. para evitar a repetição excessiva, este sumário não lista ou sugere todas as combinações possíveis de tais características. [0012] são aqui descritos compostos tendo especificidade de ligação e/ou modulação para uma molécula receptora de trkb, opcionalmente em combinação com molécula receptora de trka ou trkc. [0013] também são aqui divulgados métodos de tratamento de um distúrbio em um sujeito, incluindo ambos distúrbios neurológicos e não neurológicos, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de molécula pequena da invenção. [0014] em algumas modalidades, o distúrbio é selecionado a partir do grupo constituído por doença de alzheimer, demência de lewy, demência frontotemporal, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica e outros distúrbios dos neurônios motores, síndrome de rett, epilepsia, doença de parkinson e outros distúrbios parkinsonianos, lesão da medula espinal, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia, lesão cerebral incluindo lesão cerebral traumática, neuropatia diabética, neuropatia periférica, formas genéticas de neuropatia, incluindo de charcot marie tooth e suas variantes, o transplante de nervos e suas complicações, doenças dos neurônios motores, esclerose múltipla, demência por hiv, lesão do nervo periférico, ou perda de audição traumática ou genética ou adquirida, depressão, obesidade, síndrome metabólica, dor, câncer, e condições que envolvem a degeneração ou disfunção de células que expressam o trkb. outra indicação inclui cenário em que há um objetivo para aumentar a plasticidade do sistema nervoso, como durante a reabilitação ou a aquisição de uma nova habilidade física ou intelectual aprendida. [0015] também são aqui divulgados métodos de facilitar a sobrevivência de células neuronais ou não neuronais ou células-tronco ou promover a função neural que compreende tratar uma célula neural ou não neuronal ou célula-tronco com um composto da presente invenção tendo a capacidade de se ligar especificamente e/ou modular a atividade de uma molécula receptora de trkb, opcionalmente em combinação com a molécula do receptor trka ou trkc. breve descrição dos desenhos [0016] a figura 1 é um gráfico que mostra dados de ensaio de sobrevivência de células 3t3-trkb para os compostos da presente invenção (incluindo os compostos 2 e 3). [0017] a figura 2 é um gráfico que mostra dados de ensaio de sobrevivência de células 3t3-trkc para os compostos da presente invenção (incluindo os compostos 2 e 3). descrição detalhada [0018] em sujeitos com distúrbios particulares, incluindo distúrbios neurológicos e outros, alterações na localização da neurotrofina, os níveis de expressão de neurotrofinas, e/ou os níveis de expressão dos receptores que se ligam às neurotrofinas podem ocorrer. por conseguinte, ao prover os indivíduos que sofrem de tais distúr</description><language>por</language><subject>ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS ; CHEMISTRY ; HUMAN NECESSITIES ; HYGIENE ; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE ; METALLURGY ; ORGANIC CHEMISTRY ; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES ; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS</subject><creationdate>2017</creationdate><oa>free_for_read</oa><woscitedreferencessubscribed>false</woscitedreferencessubscribed></display><links><openurl>$$Topenurl_article</openurl><openurlfulltext>$$Topenurlfull_article</openurlfulltext><thumbnail>$$Tsyndetics_thumb_exl</thumbnail><linktohtml>$$Uhttps://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&date=20170718&DB=EPODOC&CC=BR&NR=112015022832A2$$EHTML$$P50$$Gepo$$Hfree_for_read</linktohtml><link.rule.ids>230,308,778,883,25547,76298</link.rule.ids><linktorsrc>$$Uhttps://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&date=20170718&DB=EPODOC&CC=BR&NR=112015022832A2$$EView_record_in_European_Patent_Office$$FView_record_in_$$GEuropean_Patent_Office$$Hfree_for_read</linktorsrc></links><search><creatorcontrib>Frank M. 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[0004] uma variedade de neurotrofinas foi identificada, incluindo fator de crescimento do nervo (ngf), neurotrofina-3 (nt-3), neurotrofina-4/5 (nt-4/5), neurotrofina 6 (nt-6) e fator neurotrófico derivado do cérebro (bdnf). as neurotrofinas são encontradas tanto na forma precursora, conhecida como pró-neurotrofinas, quanto na forma madura. as formas maduras são proteínas de cerca de 120 aminoácidos de comprimento que existem em estados fisiológicos como homodímeros estáveis, não covalentes de aproximadamente 25 kda. cada monômero da neurotrofina inclui três alças beta-hairpin expostas aos solventes, denominadas como alças 1, 2 e 4, que apresentam graus relativamente elevados de conservação de aminoácidos entre a família da neurotrofina. [0005] neurotrofinas maduras se ligam preferencialmente aos receptores trk e p75ntr, enquanto pró-neurotrofinas, que contêm um domínio n-terminal removido proteoliticamente nas formas maduras, interagem principalmente com o receptor p75ntr e através dos seus domínios n-terminais, com o receptor de triagem sortilina (fahnestock, m., michalski, b. xu, b., coughlin m.d. (2001) mol cell neurosci 18, 210 a 220;. harrington, a.w. et al. (2004) proc natl acad sci usa 101, 6226 a 6230; nykjaer, a. et al, (2004) nature 427, 843 a 848). o receptor p75ntr interage com trks e modula a sinalização de trk, mas também é acoplado de forma independente à vários sistemas de sinalização, incluindo os sinais pró-sobrevivência, irak/traf6/nf.kappa.b, pi3/akt, e sinais pró-apoptóticos, nrage/jnk (mamidipudi, v., li, x., wooten, m.w. (2002) j biol chem 277, 28010 a 28018; roux, p.p., bhakar a.l., kennedy, t.e., barker, p.a. 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(1996) brain res mol brain res 36, 280 a 286; saltzman, w.m., mak, m.w., mahoney, m.j., duenas, e.t., cleland, j.l. (1999) pharm res 16, 232 a 240; partridge, w.m. (2002) adv exp med bio 513, 397 a 430). além disso, os efeitos altamente pleiotrópicos das neurotrofinas conseguidos através da ação da rede de sinalização do receptor triplo aumentam a possibilidade de efeitos adversos. [0008] infelizmente, considerações técnicas e éticas até agora têm dificultado o desenvolvimento de agentes terapêuticos baseados em neurotrofinas. por exemplo, é tecnicamente difícil produzir quantidades suficientes de neurotrofinas puras usando técnicas de dna recombinante. além disso, embora seja possível utilizar células fetais humanas para produzir neurotrofinas, todas as ramificações éticas levantadas pela utilização de tais células (tipicamente obtidas a partir de um feto abortado) têm impedido a utilização desta abordagem. [0009] estudos anteriores divulgaram a criação de peptídeos sintéticos correspondendo a vários domínios da proteína de bdnf que são capazes de alcançar o efeito de bdnf de promoção de crescimento de neurites (oleary and hughes, 2003; williams et al., 2005; hughes and fletcher, 2006). embora não se saiba se estes peptídeos sintéticos bdnf efetivamente ativam o receptor de trkb ou se alcançam os seus efeitos neurotróficos por um mecanismo não-trkb, estes peptídeos são demasiado grandes (cerca de 2000 mw) para constituir compostos medicinais reais. [0010] por conseguinte, existe uma necessidade não satisfeita na técnica para o desenvolvimento de moléculas pequenas (por exemplo, <500 mw, características de drogas bem sucedidas) não peptidil ou agentes peptídicos baseados em neurotrofinas para utilização no tratamento de distúrbios. em particular, existe uma necessidade de identificar pequenas moléculas que imitam regiões principais de proteínas de neurotrofina e que têm a capacidade de ativar o receptor de trkb, opcionalmente em combinação com um receptor de trka ou trkc. existe ainda uma necessidade para moléculas pequenas que têm como alvo receptores trkb, opcionalmente em combinação com os receptores trka ou trkc para evitar ou minimizar interações potencialmente deletérias com a receptores p75ntr e sortilina. sumário [0011] este sumário lista várias modalidades do objeto presentemente divulgado, e em muitos casos apresenta variações e permutações destas modalidades. este sumário é meramente exemplificativo das inúmeras e variadas modalidades. a referência a um ou mais recursos representativos de uma determinada modalidade exemplar do mesmo modo. uma dita modalidade pode tipicamente existir com ou sem as funcionalidades mencionadas; do mesmo modo, essas características podem ser aplicadas a outras modalidades do objeto revelado presentemente, se listados neste sumário ou não. para evitar a repetição excessiva, este sumário não lista ou sugere todas as combinações possíveis de tais características. [0012] são aqui descritos compostos tendo especificidade de ligação e/ou modulação para uma molécula receptora de trkb, opcionalmente em combinação com molécula receptora de trka ou trkc. [0013] também são aqui divulgados métodos de tratamento de um distúrbio em um sujeito, incluindo ambos distúrbios neurológicos e não neurológicos, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de molécula pequena da invenção. [0014] em algumas modalidades, o distúrbio é selecionado a partir do grupo constituído por doença de alzheimer, demência de lewy, demência frontotemporal, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica e outros distúrbios dos neurônios motores, síndrome de rett, epilepsia, doença de parkinson e outros distúrbios parkinsonianos, lesão da medula espinal, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia, lesão cerebral incluindo lesão cerebral traumática, neuropatia diabética, neuropatia periférica, formas genéticas de neuropatia, incluindo de charcot marie tooth e suas variantes, o transplante de nervos e suas complicações, doenças dos neurônios motores, esclerose múltipla, demência por hiv, lesão do nervo periférico, ou perda de audição traumática ou genética ou adquirida, depressão, obesidade, síndrome metabólica, dor, câncer, e condições que envolvem a degeneração ou disfunção de células que expressam o trkb. outra indicação inclui cenário em que há um objetivo para aumentar a plasticidade do sistema nervoso, como durante a reabilitação ou a aquisição de uma nova habilidade física ou intelectual aprendida. 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LONGO</au><format>patent</format><genre>patent</genre><ristype>GEN</ristype><title>miméticos de neurotrofina bdnf não peptídicos</title><date>2017-07-18</date><risdate>2017</risdate><abstract>miméticos de neurotrofina bdnf não peptídicos referência cruzada a pedido relacionado [0001] este pedido reivindica o benefício de prioridade para pedido provisório nº us 61/799.945, depositado em 15 de março de 2013 e intitulado non-peptide bdnf nuerotrophin mimetics, cujo conteúdo é aqui incorporado a título de referência na sua totalidade para todos os fins. campo da técnica [0002] a matéria presentemente divulgada refere-se genericamente ao tratamento de distúrbios em um sujeito, incluindo, mas sem limitação, distúrbios neurológicos. mais particularmente, os métodos do objeto presentemente divulgado referem-se a administrar a um sujeito uma quantidade eficaz de um composto que tem especificidade de ligação e/ou de modulação para a molécula receptora de trkb para tratar um distúrbio no sujeito. antecedentes [0003] as neurotrofinas são polipeptídeos que desempenham um papel no desenvolvimento, função e/ou sobrevivência de determinadas células, incluindo neurônios. a morte ou disfunção dos neurônios tem sido diretamente implicada inúmeros distúrbios neurológicos. tem sido sugerido que as alterações na localização da neurotrofina, níveis de expressão de neurotrofinas, e/ou os níveis de expressão dos receptores que se ligam às neurotrofinas estão relacionados à degeneração ou disfunção neuronal. esta degeneração ou disfunção pode ocorrer nos distúrbios neurológicos de doenças de alzheimer, parkinson, huntington, síndrome de rett e esclerose lateral amiotrófica (als), entre outros. as neurotrofinas também mediam mecanismos fundamentais relevantes para distúrbios não neurológicos, incluindo, por exemplo, depressão, obesidade e condições isquêmicas de tecidos periféricos. [0004] uma variedade de neurotrofinas foi identificada, incluindo fator de crescimento do nervo (ngf), neurotrofina-3 (nt-3), neurotrofina-4/5 (nt-4/5), neurotrofina 6 (nt-6) e fator neurotrófico derivado do cérebro (bdnf). as neurotrofinas são encontradas tanto na forma precursora, conhecida como pró-neurotrofinas, quanto na forma madura. as formas maduras são proteínas de cerca de 120 aminoácidos de comprimento que existem em estados fisiológicos como homodímeros estáveis, não covalentes de aproximadamente 25 kda. cada monômero da neurotrofina inclui três alças beta-hairpin expostas aos solventes, denominadas como alças 1, 2 e 4, que apresentam graus relativamente elevados de conservação de aminoácidos entre a família da neurotrofina. [0005] neurotrofinas maduras se ligam preferencialmente aos receptores trk e p75ntr, enquanto pró-neurotrofinas, que contêm um domínio n-terminal removido proteoliticamente nas formas maduras, interagem principalmente com o receptor p75ntr e através dos seus domínios n-terminais, com o receptor de triagem sortilina (fahnestock, m., michalski, b. xu, b., coughlin m.d. (2001) mol cell neurosci 18, 210 a 220;. harrington, a.w. et al. (2004) proc natl acad sci usa 101, 6226 a 6230; nykjaer, a. et al, (2004) nature 427, 843 a 848). o receptor p75ntr interage com trks e modula a sinalização de trk, mas também é acoplado de forma independente à vários sistemas de sinalização, incluindo os sinais pró-sobrevivência, irak/traf6/nf.kappa.b, pi3/akt, e sinais pró-apoptóticos, nrage/jnk (mamidipudi, v., li, x., wooten, m.w. (2002) j biol chem 277, 28010 a 28018; roux, p.p., bhakar a.l., kennedy, t.e., barker, p.a. (2001) j biol chem 276, 23097 a 23104; salehi, a.h., et al (2000) neuron 27, 279 a 288). [0006] dependendo dos ligantes operativos, a coexpressão de trk ou outros receptores, e a expressão de elementos de sinalização a jusante, p75ntr promove a sobrevivência celular ou a morte. prongf induz a morte de neurônios de gânglios cervicais superiores e oligodendrócitos através de p75ntr, e a sua concomitante ligação a p75ntr e sortilina demonstrou ativar as vias de morte celular (nykjaer, a. et al, (2004) nature 427, 843-848; lee, r., kermani, p., teng, k.k., hempstead, b.l. (2001) science 294, 1945 a 1948; beattie, m.s., et al (2002) neuron 36, 375 a 386). [0007] quando administrados para utilização terapêutica, neurotrofinas exibem propriedades farmacológicas quase ideais, incluindo fraca estabilidade com baixas meias-vidas séricas, provavelmente fraca biodisponibilidade oral, e restrita penetração no sistema nervoso central (podulso, j.f., curran, g.l. (1996) brain res mol brain res 36, 280 a 286; saltzman, w.m., mak, m.w., mahoney, m.j., duenas, e.t., cleland, j.l. (1999) pharm res 16, 232 a 240; partridge, w.m. (2002) adv exp med bio 513, 397 a 430). além disso, os efeitos altamente pleiotrópicos das neurotrofinas conseguidos através da ação da rede de sinalização do receptor triplo aumentam a possibilidade de efeitos adversos. [0008] infelizmente, considerações técnicas e éticas até agora têm dificultado o desenvolvimento de agentes terapêuticos baseados em neurotrofinas. por exemplo, é tecnicamente difícil produzir quantidades suficientes de neurotrofinas puras usando técnicas de dna recombinante. além disso, embora seja possível utilizar células fetais humanas para produzir neurotrofinas, todas as ramificações éticas levantadas pela utilização de tais células (tipicamente obtidas a partir de um feto abortado) têm impedido a utilização desta abordagem. [0009] estudos anteriores divulgaram a criação de peptídeos sintéticos correspondendo a vários domínios da proteína de bdnf que são capazes de alcançar o efeito de bdnf de promoção de crescimento de neurites (oleary and hughes, 2003; williams et al., 2005; hughes and fletcher, 2006). embora não se saiba se estes peptídeos sintéticos bdnf efetivamente ativam o receptor de trkb ou se alcançam os seus efeitos neurotróficos por um mecanismo não-trkb, estes peptídeos são demasiado grandes (cerca de 2000 mw) para constituir compostos medicinais reais. [0010] por conseguinte, existe uma necessidade não satisfeita na técnica para o desenvolvimento de moléculas pequenas (por exemplo, <500 mw, características de drogas bem sucedidas) não peptidil ou agentes peptídicos baseados em neurotrofinas para utilização no tratamento de distúrbios. em particular, existe uma necessidade de identificar pequenas moléculas que imitam regiões principais de proteínas de neurotrofina e que têm a capacidade de ativar o receptor de trkb, opcionalmente em combinação com um receptor de trka ou trkc. existe ainda uma necessidade para moléculas pequenas que têm como alvo receptores trkb, opcionalmente em combinação com os receptores trka ou trkc para evitar ou minimizar interações potencialmente deletérias com a receptores p75ntr e sortilina. sumário [0011] este sumário lista várias modalidades do objeto presentemente divulgado, e em muitos casos apresenta variações e permutações destas modalidades. este sumário é meramente exemplificativo das inúmeras e variadas modalidades. a referência a um ou mais recursos representativos de uma determinada modalidade exemplar do mesmo modo. uma dita modalidade pode tipicamente existir com ou sem as funcionalidades mencionadas; do mesmo modo, essas características podem ser aplicadas a outras modalidades do objeto revelado presentemente, se listados neste sumário ou não. para evitar a repetição excessiva, este sumário não lista ou sugere todas as combinações possíveis de tais características. [0012] são aqui descritos compostos tendo especificidade de ligação e/ou modulação para uma molécula receptora de trkb, opcionalmente em combinação com molécula receptora de trka ou trkc. [0013] também são aqui divulgados métodos de tratamento de um distúrbio em um sujeito, incluindo ambos distúrbios neurológicos e não neurológicos, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de molécula pequena da invenção. [0014] em algumas modalidades, o distúrbio é selecionado a partir do grupo constituído por doença de alzheimer, demência de lewy, demência frontotemporal, doença de huntington, esclerose lateral amiotrófica e outros distúrbios dos neurônios motores, síndrome de rett, epilepsia, doença de parkinson e outros distúrbios parkinsonianos, lesão da medula espinal, acidente vascular cerebral, hipóxia, isquemia, lesão cerebral incluindo lesão cerebral traumática, neuropatia diabética, neuropatia periférica, formas genéticas de neuropatia, incluindo de charcot marie tooth e suas variantes, o transplante de nervos e suas complicações, doenças dos neurônios motores, esclerose múltipla, demência por hiv, lesão do nervo periférico, ou perda de audição traumática ou genética ou adquirida, depressão, obesidade, síndrome metabólica, dor, câncer, e condições que envolvem a degeneração ou disfunção de células que expressam o trkb. outra indicação inclui cenário em que há um objetivo para aumentar a plasticidade do sistema nervoso, como durante a reabilitação ou a aquisição de uma nova habilidade física ou intelectual aprendida. [0015] também são aqui divulgados métodos de facilitar a sobrevivência de células neuronais ou não neuronais ou células-tronco ou promover a função neural que compreende tratar uma célula neural ou não neuronal ou célula-tronco com um composto da presente invenção tendo a capacidade de se ligar especificamente e/ou modular a atividade de uma molécula receptora de trkb, opcionalmente em combinação com a molécula do receptor trka ou trkc. breve descrição dos desenhos [0016] a figura 1 é um gráfico que mostra dados de ensaio de sobrevivência de células 3t3-trkb para os compostos da presente invenção (incluindo os compostos 2 e 3). [0017] a figura 2 é um gráfico que mostra dados de ensaio de sobrevivência de células 3t3-trkc para os compostos da presente invenção (incluindo os compostos 2 e 3). descrição detalhada [0018] em sujeitos com distúrbios particulares, incluindo distúrbios neurológicos e outros, alterações na localização da neurotrofina, os níveis de expressão de neurotrofinas, e/ou os níveis de expressão dos receptores que se ligam às neurotrofinas podem ocorrer. por conseguinte, ao prover os indivíduos que sofrem de tais distúr</abstract><oa>free_for_read</oa></addata></record> |
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