COMPUESTOS DE TIAZIN-2-AMINA FUSIONADOS CON CICLOPROPILO COMO INHIBIDORES DE b-SECRETASA Y MÉTODOS DE USO
Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A⁴ es CR⁴ o N; A⁵ es CR⁵ o N; A⁶ es CR⁶ o N; A⁸ es CR⁸ o N, con la condición de que no más de dos de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁸ es N; cada uno de...
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| creator | MARK H. NORMAN QINGYIAN LIU QIUFEN XUE YUAN CHENG SHANNON RUMFELT JAMES MANNING ANGEL GUZMAN-PEREZ JONATHAN D. LOW JENNIFER R. ALLEN MATTHEW P. BOURBEAU AARON C. SIEGMUND MARKIAN M. STEC ALEXANDER J. PICKRELL RYAN D. WHITE JIAN J. CHEN LIPING H. PETTUS WENYUAN QIAN ALBERT AMEGADZIE NOBUKO NISHIMURA PAUL E. HARRINGTON JAMES A. BROWN ROBERT M. RZASA THOMAS T. NGUYEN MICHAEL J. FROHN ANA ELENA MINATTI VU VAN MA LONGBIN LIU |
| description | Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A⁴ es CR⁴ o N; A⁵ es CR⁵ o N; A⁶ es CR⁶ o N; A⁸ es CR⁸ o N, con la condición de que no más de dos de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁸ es N; cada uno de Rᵃ y Rᵇ, independientemente, es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆ o -C(O)alquilo-C₁₋₆, en donde cada uno de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, y alquilo-C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆ y -C(O)alquilo-C₁₋₆ están opcionalmente sustituidas con 1 - 4 sustituyentes de F, oxo u OH; R¹ y cualquiera de Rᵃ o Rᵇ puede unirse opcionalmente para formar un anillo saturado de 5 miembros que incluye un heteroátomo S; R¹ es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄,CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NH₂, -alquilo-C₁₋₆-NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆-O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)-heterociclilo, CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, -CH=CHC(O)₂H, -CH=CHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, alquilo-C₁₋₆-C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -C(O)NHO-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -CH₂-heteroarilo, o heteroarilo, en donde los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)-heterociclilo son anillos monocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros completamente o parcialmente insaturados que incluye 1 heteroátomo seleccionado de N, O, o S si el anillo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 6 ó 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N ,O, o S, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, al |
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FROHN ; ANA ELENA MINATTI ; VU VAN MA ; LONGBIN LIU</creatorcontrib><description>Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A⁴ es CR⁴ o N; A⁵ es CR⁵ o N; A⁶ es CR⁶ o N; A⁸ es CR⁸ o N, con la condición de que no más de dos de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁸ es N; cada uno de Rᵃ y Rᵇ, independientemente, es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆ o -C(O)alquilo-C₁₋₆, en donde cada uno de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, y alquilo-C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆ y -C(O)alquilo-C₁₋₆ están opcionalmente sustituidas con 1 - 4 sustituyentes de F, oxo u OH; R¹ y cualquiera de Rᵃ o Rᵇ puede unirse opcionalmente para formar un anillo saturado de 5 miembros que incluye un heteroátomo S; R¹ es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄,CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NH₂, -alquilo-C₁₋₆-NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆-O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)-heterociclilo, CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, -CH=CHC(O)₂H, -CH=CHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, alquilo-C₁₋₆-C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -C(O)NHO-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -CH₂-heteroarilo, o heteroarilo, en donde los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)-heterociclilo son anillos monocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros completamente o parcialmente insaturados que incluye 1 heteroátomo seleccionado de N, O, o S si el anillo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 6 ó 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N ,O, o S, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄ y cicloalquilo-C₃₋₆ de los grupos alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, NH-alquilo-C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆ y alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, están opcionalmente sustituidas con 1 - 4 sustituyentes de F, CN, metilo, oxo u OH, y además en donde cada uno de los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, metilo, OH, o OCH₃ y además en donde cada uno de los grupos heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, metilo, u OH; R² es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)₂H, CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquilo-C₁₋₆ o -C(O)alquenilo-C₁₋₆, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, y alquilo-C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆ y alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, está opcionalmente sustituida con 1 - 4 sustituyentes de F, CN, oxo u OH; R³ es alquilo-C₁₋₄, CH₂O-alquilo-C₁₋₄, CH₂OH, haloalquilo-C₁₋₄ o ciclopropilo, en donde cada uno del alquilo-C₁₋₄, CH₂O-alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄ y ciclopropilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 átomos F; cada uno de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁸, independientemente, es H halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo-C₁₋₄ CN, OH, O-alquilo-C₁₋₄, S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₄, NH-alquilo-C₁₋₄, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₄, C₍O₎O₋ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₄, o CH₂OH; R⁷ es -NH-R⁹ o-NH-C(=O)-R⁹; R⁹ es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros completamente o parcialmente insaturado formado de átomos de carbono, el anillo incluye opcionalmente 1 - 4 heteroátomos si es monocíclico o 1 - 5 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1 - 5 sustituyentes de R¹⁰; cada R¹⁰, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, SF₅, acetilo, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -OCH₂C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -OCH₂C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -OCH₂CH₂-pirolidinonilo, oxo, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-pentiniloxi, 2-pentiloxi, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, alquilamino-C₁₋₆, dialquilamino-C₁₋₆, alcoxilo-C₁₋₆, -O-alquenilo-C₂₋₆, tioalcoxilo-C₁₋₆, -OCH₂-cicloalquilo-C₃₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropirrolilo, piperazinilo, oxetan-3-ilo, imidazo-piridinilo, dioxolilo, -O-heterociclilo, o -OCH₂-heteroarilo, en donde el heterociclilo del grupo -O-heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que incluye 1 heteroátomo seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 6 ó 7 miembros en donde el grupo heteroarilo del grupo -OCH₂-heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, y además en donde cada uno del ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 2-pentiloxi, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, alquilamino-C₁₋₆, dialquilamino-C₁₋₆, alcoxilo-C₁₋₆, tioalcoxilo-C₁₋₆, -OCH₂-cicloalquilo-C₃₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetan-3-ilo, dioxolilo o -OCH₂-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, Br, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, CF₃, CHF₂, CH₂F, metilo, metoxi, etilo, etoxi, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, propilo, propoxi, isopropilo, isopropoxi, ciclopropilo, butilo, butoxilo, ciclobutilo, isobutoxi, tert-butoxi, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, alquilamino-C₁₋₃, dialquilamino-C₁₋₃, tioalcoxilo-C₁₋₃, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, oxetan-2-ilo, u oxetan-3-ilo; y el subíndice o se selecciona de 0, 1, ó 2.
wherein variables A4, A5, A6, A8, and each of Ra, Rb, R1, R2, R3 and R7 of Formula I, independently, are defined herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, and uses of the compounds and compositions for treatment of disorders and/or conditions related to A-beta plaque formation and deposition, resulting from the biological activity of BACE. Such BACE mediated disorders include, for example, Alzheimer's Disease, cognitive deficits, cognitive impairments, schizophrenia and other central nervous system conditions. The invention further provides compounds of Formulas II and III, and sub-formula embodiments thereof, intermediates and methods for preparing compounds of the invention.</description><language>spa</language><subject>CHEMISTRY ; HETEROCYCLIC COMPOUNDS ; HUMAN NECESSITIES ; HYGIENE ; MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE ; METALLURGY ; ORGANIC CHEMISTRY ; PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES ; SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS</subject><creationdate>2016</creationdate><oa>free_for_read</oa><woscitedreferencessubscribed>false</woscitedreferencessubscribed></display><links><openurl>$$Topenurl_article</openurl><openurlfulltext>$$Topenurlfull_article</openurlfulltext><thumbnail>$$Tsyndetics_thumb_exl</thumbnail><linktohtml>$$Uhttps://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&date=20161221&DB=EPODOC&CC=AR&NR=101483A1$$EHTML$$P50$$Gepo$$Hfree_for_read</linktohtml><link.rule.ids>230,308,776,881,25542,76289</link.rule.ids><linktorsrc>$$Uhttps://worldwide.espacenet.com/publicationDetails/biblio?FT=D&date=20161221&DB=EPODOC&CC=AR&NR=101483A1$$EView_record_in_European_Patent_Office$$FView_record_in_$$GEuropean_Patent_Office$$Hfree_for_read</linktorsrc></links><search><creatorcontrib>MARK H. 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FROHN</creatorcontrib><creatorcontrib>ANA ELENA MINATTI</creatorcontrib><creatorcontrib>VU VAN MA</creatorcontrib><creatorcontrib>LONGBIN LIU</creatorcontrib><title>COMPUESTOS DE TIAZIN-2-AMINA FUSIONADOS CON CICLOPROPILO COMO INHIBIDORES DE b-SECRETASA Y MÉTODOS DE USO</title><description>Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula (1), o un estereoisómero, tautómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque A⁴ es CR⁴ o N; A⁵ es CR⁵ o N; A⁶ es CR⁶ o N; A⁸ es CR⁸ o N, con la condición de que no más de dos de A⁴, A⁵, A⁶ y A⁸ es N; cada uno de Rᵃ y Rᵇ, independientemente, es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆ o -C(O)alquilo-C₁₋₆, en donde cada uno de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, y alquilo-C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆ y -C(O)alquilo-C₁₋₆ están opcionalmente sustituidas con 1 - 4 sustituyentes de F, oxo u OH; R¹ y cualquiera de Rᵃ o Rᵇ puede unirse opcionalmente para formar un anillo saturado de 5 miembros que incluye un heteroátomo S; R¹ es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄,CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NH₂, -alquilo-C₁₋₆-NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆-O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)-heterociclilo, CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, -CH=CHC(O)₂H, -CH=CHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, alquilo-C₁₋₆-C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -C(O)NHO-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -CH₂-heteroarilo, o heteroarilo, en donde los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)-heterociclilo son anillos monocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros completamente o parcialmente insaturados que incluye 1 heteroátomo seleccionado de N, O, o S si el anillo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 6 ó 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N ,O, o S, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄ y cicloalquilo-C₃₋₆ de los grupos alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, NH-alquilo-C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆ y alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, están opcionalmente sustituidas con 1 - 4 sustituyentes de F, CN, metilo, oxo u OH, y además en donde cada uno de los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, metilo, OH, o OCH₃ y además en donde cada uno de los grupos heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, metilo, u OH; R² es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)₂H, CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquilo-C₁₋₆ o -C(O)alquenilo-C₁₋₆, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, y alquilo-C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆ y alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, está opcionalmente sustituida con 1 - 4 sustituyentes de F, CN, oxo u OH; R³ es alquilo-C₁₋₄, CH₂O-alquilo-C₁₋₄, CH₂OH, haloalquilo-C₁₋₄ o ciclopropilo, en donde cada uno del alquilo-C₁₋₄, CH₂O-alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄ y ciclopropilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 átomos F; cada uno de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁸, independientemente, es H halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo-C₁₋₄ CN, OH, O-alquilo-C₁₋₄, S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₄, NH-alquilo-C₁₋₄, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₄, C₍O₎O₋ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₄, o CH₂OH; R⁷ es -NH-R⁹ o-NH-C(=O)-R⁹; R⁹ es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros completamente o parcialmente insaturado formado de átomos de carbono, el anillo incluye opcionalmente 1 - 4 heteroátomos si es monocíclico o 1 - 5 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1 - 5 sustituyentes de R¹⁰; cada R¹⁰, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, SF₅, acetilo, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -OCH₂C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -OCH₂C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -OCH₂CH₂-pirolidinonilo, oxo, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-pentiniloxi, 2-pentiloxi, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, alquilamino-C₁₋₆, dialquilamino-C₁₋₆, alcoxilo-C₁₋₆, -O-alquenilo-C₂₋₆, tioalcoxilo-C₁₋₆, -OCH₂-cicloalquilo-C₃₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropirrolilo, piperazinilo, oxetan-3-ilo, imidazo-piridinilo, dioxolilo, -O-heterociclilo, o -OCH₂-heteroarilo, en donde el heterociclilo del grupo -O-heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que incluye 1 heteroátomo seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 6 ó 7 miembros en donde el grupo heteroarilo del grupo -OCH₂-heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, y además en donde cada uno del ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 2-pentiloxi, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, alquilamino-C₁₋₆, dialquilamino-C₁₋₆, alcoxilo-C₁₋₆, tioalcoxilo-C₁₋₆, -OCH₂-cicloalquilo-C₃₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetan-3-ilo, dioxolilo o -OCH₂-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, Br, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, CF₃, CHF₂, CH₂F, metilo, metoxi, etilo, etoxi, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, propilo, propoxi, isopropilo, isopropoxi, ciclopropilo, butilo, butoxilo, ciclobutilo, isobutoxi, tert-butoxi, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, alquilamino-C₁₋₃, dialquilamino-C₁₋₃, tioalcoxilo-C₁₋₃, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, oxetan-2-ilo, u oxetan-3-ilo; y el subíndice o se selecciona de 0, 1, ó 2.
wherein variables A4, A5, A6, A8, and each of Ra, Rb, R1, R2, R3 and R7 of Formula I, independently, are defined herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, and uses of the compounds and compositions for treatment of disorders and/or conditions related to A-beta plaque formation and deposition, resulting from the biological activity of BACE. Such BACE mediated disorders include, for example, Alzheimer's Disease, cognitive deficits, cognitive impairments, schizophrenia and other central nervous system conditions. The invention further provides compounds of Formulas II and III, and sub-formula embodiments thereof, intermediates and methods for preparing compounds of the invention.</description><subject>CHEMISTRY</subject><subject>HETEROCYCLIC COMPOUNDS</subject><subject>HUMAN NECESSITIES</subject><subject>HYGIENE</subject><subject>MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE</subject><subject>METALLURGY</subject><subject>ORGANIC CHEMISTRY</subject><subject>PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES</subject><subject>SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS</subject><fulltext>true</fulltext><rsrctype>patent</rsrctype><creationdate>2016</creationdate><recordtype>patent</recordtype><sourceid>EVB</sourceid><recordid>eNqFjD0KwkAQhdNYiHoG5wILxljYjrsbMpDdCftTaBOirIWIBuIlPJcXM6i91YP3ve9Ns4tk00TtA3tQGgLhgaxYCzRkEcroiS2qEUq2IEnW3DhuqOaxMAxkK9qRYqc_-lF4LZ0O6BH2YF7PwOp7HD3Ps8m5uw5p8ctZtix1kJVI_b1NQ9-d0i09WnT5Kt9sC8yL_4s3-AE15w</recordid><startdate>20161221</startdate><enddate>20161221</enddate><creator>MARK H. 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R¹ y cualquiera de Rᵃ o Rᵇ puede unirse opcionalmente para formar un anillo saturado de 5 miembros que incluye un heteroátomo S; R¹ es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄,CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NH₂, -alquilo-C₁₋₆-NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -alquilo-C₁₋₆-NHC(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆-O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)-heterociclilo, CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, -CH=CHC(O)₂H, -CH=CHC(O)O-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, alquilo-C₁₋₆-C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -C(O)NHO-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)O-alquilo-C₁₋₆, -C(O)-heterociclilo, -CH₂-heteroarilo, o heteroarilo, en donde los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)-heterociclilo son anillos monocíclicos de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros completamente o parcialmente insaturados que incluye 1 heteroátomo seleccionado de N, O, o S si el anillo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo es un anillo de 6 ó 7 miembros, en donde el grupo heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N ,O, o S, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄ y cicloalquilo-C₃₋₆ de los grupos alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, NH-alquilo-C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -C(O)NH-cicloalquilo-C₃₋₆, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆ y alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, están opcionalmente sustituidas con 1 - 4 sustituyentes de F, CN, metilo, oxo u OH, y además en donde cada uno de los grupos heterociclilo de los grupos -CH=CHC(O)-heterociclilo, -CH=C(CH₃)C(O)-heterociclilo, y -C(O)heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 sustituyentes independientemente seleccionados de F, metilo, OH, o OCH₃ y además en donde cada uno de los grupos heteroarilo de los grupos -CH₂-heteroarilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 - 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, metilo, u OH; R² es H, F, Cl, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, CN, -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)NH₂, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)₂H, CH=CHCH₂OH, alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -C(O)alquilo-C₁₋₆ o -C(O)alquenilo-C₁₋₆, en donde cada una de la porción alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, y alquilo-C₁₋₆ de -CH₂O-alquilo-C₁₋₆, -O-alquilo-C₁₋₆, -S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₆, -NH-alquilo-C₁₋₆, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₆, -C(O)alquenilo-C₁₋₆, -CH=CHC(O)NH-alquilo-C₁₋₆ y alquilo-C₁₋₆-C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, está opcionalmente sustituida con 1 - 4 sustituyentes de F, CN, oxo u OH; R³ es alquilo-C₁₋₄, CH₂O-alquilo-C₁₋₄, CH₂OH, haloalquilo-C₁₋₄ o ciclopropilo, en donde cada uno del alquilo-C₁₋₄, CH₂O-alquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄ y ciclopropilo está opcionalmente sustituido con 1 - 4 átomos F; cada uno de R⁴, R⁵, R⁶ y R⁸, independientemente, es H halo, haloalquilo, haloalcoxilo, alquilo-C₁₋₄ CN, OH, O-alquilo-C₁₋₄, S(O)ₒ-alquilo-C₁₋₄, NH-alquilo-C₁₋₄, C₍O₎ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₄, C₍O₎O₋ₐₗqᵘⁱₗₒ₋C₁₋₄, o CH₂OH; R⁷ es -NH-R⁹ o-NH-C(=O)-R⁹; R⁹ es un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros o bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros completamente o parcialmente insaturado formado de átomos de carbono, el anillo incluye opcionalmente 1 - 4 heteroátomos si es monocíclico o 1 - 5 heteroátomos si es bicíclico, los heteroátomos seleccionados de O, N o S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido, independientemente, con 1 - 5 sustituyentes de R¹⁰; cada R¹⁰, independientemente, es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO₂, NH₂, SF₅, acetilo, -C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -OCH₂C(O)NH-alquilo-C₁₋₆, -OCH₂C(O)N(alquilo-C₁₋₆)₂, -OCH₂CH₂-pirolidinonilo, oxo, ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 3-butiniloxi, 3-pentiniloxi, 2-pentiloxi, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, alquilamino-C₁₋₆, dialquilamino-C₁₋₆, alcoxilo-C₁₋₆, -O-alquenilo-C₂₋₆, tioalcoxilo-C₁₋₆, -OCH₂-cicloalquilo-C₃₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tetrahidropirrolilo, piperazinilo, oxetan-3-ilo, imidazo-piridinilo, dioxolilo, -O-heterociclilo, o -OCH₂-heteroarilo, en donde el heterociclilo del grupo -O-heterociclilo es un anillo saturado monocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que incluye 1 heteroátomo seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 3 miembros, que incluye 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 4 ó 5 miembros, e incluye 1, 2, ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, o S si el anillo heterociclilo es un anillo de 6 ó 7 miembros en donde el grupo heteroarilo del grupo -OCH₂-heteroarilo es un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O, o S, y además en donde cada uno del ciclopropilmetoxi, 2-propiniloxi, 2-butiniloxi, 2-pentiloxi, alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, alquilamino-C₁₋₆, dialquilamino-C₁₋₆, alcoxilo-C₁₋₆, tioalcoxilo-C₁₋₆, -OCH₂-cicloalquilo-C₃₋₆, morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, oxetan-3-ilo, dioxolilo o -OCH₂-heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 - 5 sustituyentes de F, Cl, Br, CN, NO₂, NH₂, OH, oxo, CF₃, CHF₂, CH₂F, metilo, metoxi, etilo, etoxi, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, propilo, propoxi, isopropilo, isopropoxi, ciclopropilo, butilo, butoxilo, ciclobutilo, isobutoxi, tert-butoxi, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, alquilamino-C₁₋₃, dialquilamino-C₁₋₃, tioalcoxilo-C₁₋₃, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirrolilo, oxetan-2-ilo, u oxetan-3-ilo; y el subíndice o se selecciona de 0, 1, ó 2.
wherein variables A4, A5, A6, A8, and each of Ra, Rb, R1, R2, R3 and R7 of Formula I, independently, are defined herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, and uses of the compounds and compositions for treatment of disorders and/or conditions related to A-beta plaque formation and deposition, resulting from the biological activity of BACE. Such BACE mediated disorders include, for example, Alzheimer's Disease, cognitive deficits, cognitive impairments, schizophrenia and other central nervous system conditions. The invention further provides compounds of Formulas II and III, and sub-formula embodiments thereof, intermediates and methods for preparing compounds of the invention.</abstract><oa>free_for_read</oa></addata></record> |
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| subjects | CHEMISTRY HETEROCYCLIC COMPOUNDS HUMAN NECESSITIES HYGIENE MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE METALLURGY ORGANIC CHEMISTRY PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS ORMEDICINAL PREPARATIONS |
| title | COMPUESTOS DE TIAZIN-2-AMINA FUSIONADOS CON CICLOPROPILO COMO INHIBIDORES DE b-SECRETASA Y MÉTODOS DE USO |
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