PERFIL DA EXPRESSÃO DE TERRA E PROTEÍNAS TELOMÉRICAS NA LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA E AUMENTO DA TAXA DE APOPTOSE EM LINHAGENS CELULARES DE LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA COM A DIMINUIÇÃO DE TERRA

TERRA (do inglês telomeric repeat-containing RNA) é um RNA longo não-codificante transcrito a partir das regiões subteloméricas e teloméricas. Os transcritos de TERRA possuem sequências repetidas em tandem ricas em Guanina oriundas das sequências teloméricas TTAGGG e formam híbridos de DNA:RNA nas regiões teloméricas denominados R-loops. A alta expressão de TERRA e a formação de R-loops promove dano ao DNA telomérico e, consequente, encurtamento telomérico. TERRA participa de um mecanismo de feedback que depende do ciclo celular e do comprimento telomérico. Em telômeros longos, os R-loops são degradados pelas enzimas RNaseH1 e RNaseH2 antes da replicação telomérica, o que permite o alongamento telomérico a partir da telomerase. Em tolemeros criticamente curtos, essas enzimas não são recrutadas, ocorre acúmulo de R-loops, estresse replicativo e ativação de vias de reparo dirigido por homologia. Essas vias promovem alongamento telomérico por via alternativas a telomerase. As leucemias mielóides agudas (LMAs) são caracterizadas pela expansão de células mielóides imaturas e insuficiência da medula óssea. Atualmente, as LMAs são classificadas em 6 grandes grupos: 1) LMAs com alterações citogenéticas recorrentes; 2) LMAs relacionadas a terapia; 3) LMAs relacionadas a alterações Mielodisplásicas; 4) LMAs sem outra especificação; 5) Sarcoma mielóide e 6) proliferação mielóide relacionada a Síndrome de Down. Como exposto anteriormente, o acúmulo de TERRA em telômeros curtos desencadeia, indiretamente, vias de reparo homólogo que podem promover alongamento telomérico independente de telomerase. Comprimento telomérico curto é uma característica de blastos na LMA. O objetivo do presente estudo foi determinar a contribuição de TERRA para a leucemogênese na LMA. Para isso, a dinâmica telomérica e a expressão de TERRA foram investigadas em células leucêmicas de medula óssea de pacientes ao diagnóstico e em linhagens de LMA. A RNaseH1 foi superexpressa em linhagens com alta expressão de TERRA e telômero curto para verificar se há aumento da taxa de apoptose. Oitenta e oito pacientes foram utilizados na análise final. A média de idade foi de 43 anos, sendo a relação M:F de 1:1. O diagnóstico de LMA foi categorizado conforme a atualização da OMS de 2016, sendo: Leucemia promielocítica aguda, 23/88 pacientes; LMA com t(8;21)(q22;q22.1), RUNX1-RUNX1T1, 9/88 pacientes; LMA com t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11, 3/88 pacientes; LMA com NPM1 mutado, 11/98 pacientes, LMA com mutaçã