Relevancia del género y de algunos polimorfismos genéticos en los efectos agudos y la farmacocinética de la ±3,4-metilendioximetanfetamina (mdma, “éxtasis”) en humanos

El psicoestimulante sintético “éxtasis” (±3,4-metilendioximetanfetamina, MDMA) es la tercera droga de abuso más consumida en el mundo. La MDMA actúa como agonista indirecto de la serotonina y dopamina al invertir la acción de los transportadores de serotonina (5-HTT) y dopamina, e inhibe el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) de forma casi-irreversible. Se ha sugerido que las mujeres son más sensibles que los hombres a los efectos subjetivos de la MDMA, principalmente los negativos. Sin embargo, no hay estudios clínicos experimentales que hayan evaluado satisfactoriamente los posibles factores contribuyentes a dicha observación, entre los cuales se hallan las hormonas sexuales. Tampoco se ha evaluado la influencia de algunos polimorfismos genéticos de las enzimas que intervienen en su farmacocinética (CYP2D6; catecol-O-metiltransferasa, COMT),o en sus efectos farmacológicos (5-HTT; COMT). El objetivo de la presente memoria es examinar el impacto del género, la genética y la interacción género-genética en la farmacología clínica de la MDMA. Un total de 27 consumidores recreacionales de éxtasis sanos fueron incluidos (12 mujeres). Todos fueron fenotipados como metabolizadores rápidos del CYP2D6 mediante el dextrometorfano como prueba de actividad metabólica. Se genotipó a los sujetos y se les separó en 2 grupos respecto al CYP2D6 (como portador de 1 o 2 alelos funcionantes), COMT Val158Met (portador de alelos val/val o met/*) y la región polimorfica ligada al 5-HTT (5-HTTLPR) (portador de alelos l/* o s/s). Se administró una dosis oral de MDMA ajustada al peso (1.4 mg/kg, rango 75-100 mg) similar a las dosis recreacionales. En las mujeres, se controló la posible influencia de las hormonas sexuales (anticonceptivos orales y la fase del ciclo menstrual). El estudio clínico de Fase I evaluó tres factores importantes en diferentes puntos temporales durante 25 horas. En primer lugar, los parámetros farmacocinéticos de la MDMA y sus metabolitos HMMA, MDA, HMA. En segundo lugar, los efectos fisiológicos de la MDMA (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca, temperatura oral, diámetro pupilar, tensión de la musculatura extraocular). Y por último, los efectos subjetivos positivos y negativos de la MDMA mediante Escalas Analógicas Visuales y dos cuestionarios, el ARCI (Addiction Research Inventory Center) y el VESSPA (Valoración de los Efectos Subjetivos en Sustancias con Potencial de Abuso). Adicionalmente se evaluaron las concentraciones de dos sustratos