Experimental models in non-alcoholic steatohepatitis and effects of therapeutic strategies based on gut microbiota

La malaltia de fetge gras no alcohòlic (EHGNA) i la seva forma progressiva, la esteatohepatitis no alcohòlica (EHNA), constitueixen avui dia, un important problema de salut pública. Actualment no existeixen teràpies aprovades que permetin revertir la progressió de la EHNA pel que ens veiem en la necessitat de buscar nous tractaments i d’identificar i desenvolupar nous models preclínics que imitin tan bé com sigui possible la patologia en humans. La microbiota intestinal ha estat objecte de gran interès en els últims anys a causa de la seva associació amb els trastorns metabòlics, incloent-hi la EHGNA. Per tant, l’ús de teràpies basades en microbiota intestinal per al tractament o la prevenció de la EHGNA, s’ha considerat com una aproximació interessant. Aquesta tesi és la continuació d’un treball previ del nostre grup, en el qual un model de EHNA en rata induït per una dieta de 8 setmanes alta en greixos i en glucosa i fructosa (HFGFD), ens va permetre dilucidar el vincle entre la resistència a la insulina (IR), la disfunció endotelial i la microbiota intestinal en el desenvolupament de la hipertensió portal (HP), en absència de fibrosi. En primer lloc, ens vam proposar avaluar la persistència de la HP i els mecanismes subjacents en un model de rata induït per la dieta HFGFD durant 36 setmanes. Trobem que, el greix hepàtic per se (en absència de disfunció endotelial o fibrosi), és capaç d’induir HP a causa d’un marcat augment de l’àrea dels hepatòcits que promou la reducció mecànica de l’àrea sinusoidal hepàtica. En segon lloc, tenint en compte que el nostre grup va demostrar una millora de la HP mitjançant el trasplantament de microbiota fecal (TMF), utilitzem una combinació microbiana de composició definida, com una alternativa més confortable per al pacient, per a provar els seus efectes en dos models in vivo de EHNA en rosegadors: un model de rata induït per la dieta HFGFD durant 8 setmanes i el model de ratolí STAM™. En les rates amb EHNA, es va observar una millora de la HP i de la funció endotelial. Els canvis en la composició microbiana intestinal també van revelar que la combinació bacteriana va aconseguir una substitució més definida i rica de la microbiota que el TMF. A més, la transcriptómica hepàtica va suggerir una regulació beneficiosa de les vies profibrogèniques. En el model de ratolí STAM™, es va confirmar la millora de la fibrosi histològica, reduint-se significativament les àrees positives en col·lagen i fibronectina en fetge a les 12 s