Study of genetic risk factors associated with ischemic stroke

Aquesta tesi amplia el nostre coneixement sobre aspectes claus de la genòmica de l’ictus isquèmic. L’objectiu principal de la present tesi doctoral és aprofundir en els factors de risc genètics associats a l’ictus isquèmic i fer-los servir per trobar noves associacions. Per fer-ho, s’han utilitzat estudis d’associació de tot el genoma de risc ictus isquèmic i els seus subtipus a la població espanyola, anàlisi multitrait de GWAS de cardioembolisme (CE) i fibril·lació auricular (FA), desenvolupament d’una puntuació de risc clínic-poligènic per a predir l’ictus cardioembòlic i fer anàlisis d’aleatorització mendeliana per avaluar la causalitat entre els nivells plasmàtics de certes metal·loproteïnases i el risc d’ictus isquèmic i l’estat funcional post-ictus. Les dades obtingudes en aquesta tesi van revelar per primer cop la genòmica del risc d’ictus isquèmic i els seus subtipus a Espanya (cohort GENERACION). Dos loci han estat replicats en una cohort internacional: el locus 5p15.2 es va trobar significativament associat a ictus lacunar, i el locus 8p11.22 s’associa a ictus lacunar en dones. Les anàlisis de les vies van revelar la implicació de diferents interleucines, així com de l’aclariment d’amiloide del cervell com a possibles protagonistes d’aquesta susceptibilitat genètica. Els resultats de l’estudi multifenotip d’ictus cardioembòlic i fibril·lació auricular van revelar diferents loci nous associats a CE que es van replicar a la cohort GENERACION. Així mateix, es van revelar diversos loci que mostren una associació amb FA independent del risc de CE i que es podrien utilitzar per entendre per què alguns pacients amb FA no desenvolupen CE. A més, l’aplicació d’una puntuació de risc poligènica va demostrar estar associada amb CE a la cohort GENERACION independent d’edat, sexe i hipertensió. Finalment, utilitzant un enfocament d’aleatorització mendeliana, els nivells plasmàtics més baixos de MMP-12 es van associar causalment amb el risc d’ictus isquèmic. Aquests resultats suggereixen que nivells plasmàtics més baixos de MMP-1 i MMP-12 tenen un paper causal en el risc d’ictus aterotrombòtic, i nivells més elevats de MMP-8 d’ictus lacunar. Aquests resultats posen de manifest la importància de dirigir-se a aquestes proteïnes per prevenir l’aparició d’ictus. Esta tesis amplía nuestro conocimiento de los aspectos clave de los enfoques genómicos que pueden aplicarse en el estudio del ictus isquémico. El objetivo principal de la presente tesis doctoral es profundi