Diseño, síntesis y caracterización de nuevos potenciales inhibidores de la proteína ZAP-70 para la terapia de linfomas T periféricos

Els limfomes perifèrics de tipus T (LCTP) son un grup divers de limfomes agressius que estan formats per cèl·lules T i cèl·lules natural killer (NK). El LCTP-NOS (not otherwise specified) és un tipus de LCTP que engloba un ampli grup de limfomes de cèl·lules T els quals no s’ajusten a cap categoria histològica concreta, la supervivència dels pacients diagnosticats amb aquesta malaltia és d’aproximadament del 32%, degut en part a que no hi ha un tractament establert, sinó que s’han extrapolat d’altres malalties. Recentment s’ha identificat a la proteïna cinasa ZAP-70 com a una possible diana terapèutica ja que juga un paper fonamental en la senyalització del receptor de cèl·lules T (TCR). Un inhibidor específic de ZAP-70 podria bloquejar les funcions de supervivència i migració tumoral associades a l’estimulació del TCR. En aquest treball s’ha desenvolupat una nova metodologia sintètica que ha permès la síntesi de pirido[2,3-d]pirimidina-7(8H)-ones substituïdes en la posició C4, les quals presenten una amplia diversitat sintètica de substituents que inclouen enllaços N-alquil, N-aril, O-aril, S-aril, aril o ariletinil en aquesta posició. Un cop desenvolupada, s’ha avaluat la seva activitat biològica front a ZAP-70, els valors obtinguts han permès fer canvis estructurals en les molècules amb la finalitat de millorar la activitat biològica i reduir al mateix temps, la toxicitat dels compostos. Com a resultat d’aquest treball, s’ha seleccionat un producte per fer assajos in vivo com a potencial fàrmac. Los linfomas periféricos de tipo T (LCTP) se definen como un grupo diverso de linfomas agresivos que se componen de células T y células natural killer (NK). El LCTP-NOS (not otherwise specified) es un tipo de LCTP que engloba un amplio grupo de linfomas de células T que no se ajustan a otra categoría histológica concreta, la supervivencia global de los pacientes diagnosticados con esta enfermedad es de aproximadamente el 32% debido en parte, a que no hay un tratamiento establecido, sino que se han extrapolado de otras enfermedades. Recientemente se ha identificado a la proteína quinasa ZAP-70 como una posible diana terapéutica ya que juega un papel fundamental en la señalización del receptor de células T (TCR), por lo que un inhibidor específico para ZAP-70 podría bloquear las funciones de supervivencia y migración tumoral asociadas a la estimulación del TCR. En el presente trabajo se ha desarrollado una nueva metodología sintética que ha permitido la síntesis d