Ingeniería genética del tejido adiposo o del músculo esquelético mediante vectores aav-fgf21 para el tratamiento de la diabetes y la obesidad

La obesidad y la diabetis tipo 2 (DT2) se consideran las dos grandes epidemias del siglo XXI. A pesar del grave problema de salud, económico y social que representan, actualmente no existen terapias completamente efectivas. Asimismo, los tratamientos farmacológicos que se utilizan, frecuentemente presentan importantes efectos secundarios, por lo que es necesario encontrar nuevas aproximaciones terapéuticas para combatir estas epidemias. Recientemente se ha descrito el factor de crecimiento fibroblástico (FGF21) como un prometedor agente terapéutico tanto para la obesidad como la DT2. FGF21 ejerce su función endocrina en múltiples tejidos diana, regulando la homeostasis energética. Multitud de aproximaciones terapéuticas se han centrado en el desarrollo de péptidos análogos o miméticos que mejoren sus propiedades farmacocinéticas. No obstante, la introducción de modificaciones en la molécula nativa no sólo puede inducir reacción inmunitaria, sino que tampoco evitan su administración periódica. La terapia génica presenta una gran ventaja respecto a estas estrategias terapéuticas, ya que permiten alcanzar niveles circulantes elevados y constantes de la proteína nativa mediante una única administración. Por ello, en esta tesis doctoral se utilizaron vectores virales adenoasociados (AAV) con la finalidad de transducir el músculo esquelético o el tejido adiposo, a fin de mediar elevados niveles circulantes de FGF21 para contrarrestar la obesidad y la DT2. La administración local de vectores AAV de serotipo 9 codificantes para FGF21 (AAV9-FGF21) en el tejido adiposo epididimal incrementó los niveles circulantes de FGF21 y previno la obesidad y la resistencia a la insulina inducidas por una dieta alta en lípidos en ratones. Asimismo, la administración local de vectores AAV8-FGF21 en el tejido adiposo también fue capaz de revertir la obesidad y la resistencia a la insulina en ratones ob/ob. Los animales tratados con vectores AAV-FGF21 mostraron un incremento del gasto energético y una reducción del depósito de lípidos en el tejido adiposo y en el hígado, así como menor inflamación en los mismos. La administración local de vectores AAV1-FGF21 en el músculo esquelético de ratones obesos y resistentes a la insulina medió resultados similares a los obtenidos mediante la administración de los vectores AAV8 y AAV9-FGF21 en el tejido adiposo. Además, la sobreexpresión de FGF21 en el músculo esquelético y, el consiguiente aumento de los niveles circulantes de FGF21, previn