Die Regulation entzündlicher Prozesse bei der Amyotrophen Lateralsklerose: Suppressor of cytokine signalling, aktiviertes STAT und CCAAT/enhancer-binding protein ß (c/EBP ß)

Fragestellung: Die erhöhte Expression von zahlreichen Zytokinen und Chemokinen im ZNS-Gewebe von Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) legt nahe, dass bei dieser Erkrankung auch entzündliche Mechanismen bei der Degeneration der Motoneurone beteiligt sind. Über die Regulation dieser Moleküle bei der ALS ist jedoch wenig bekannt. Methoden: Wir verwendeten Microarrays und immunhistochemische Techniken, um die Rolle wichtiger Regulatoren entzündlicher Mechanismen zu untersuchen. Ergebnisse: In einem Tiermodell der ALS, den SOD-transgenen Mäusen, fanden wir eine Induktion von suppressor of cytokine signalling (SOCS) 1 und -3, als auch von aktiviertem signal transducers and activator of transcription (STAT) 1 und -3 in glialen Zellen. In Motoneuronen dagegen war bereits in präsymptomatischen SOD-Tieren keine Expression von SOCS 1 und -3 mehr nachweisbar, obwohl aktiviertes STAT1 und -3 in unverändertem Umfang exprimiert wurde. Zudem fanden wir eine verstärkte Expression von CCAAT/enhancer-binding protein cEBP ß mRNA und Protein in der nukleären Fraktion von SOD-transgenen Mäusen. Schlussfolgerung: SOCS Proteine werden nach Aktivierung von Zytokinrezeptoren über Dimerisierung und Bildung von aktiviertem STAT gebildet und wirken in einem neagtiven Feedback- Mechanismus wiederum auf die Zytokin-Rezeptoren. Die hohen Spiegel von aktiviertem STAT zeigen, dass der JAK/STAT Signalweg bei dieser Erkrankung aktiviert wird – aller Wahrscheinlichkeit nach über Zytokinrezeptoren. Entsprechend könnte die verstärkte SOCS Expression einen Versuch darstellen, die entzündlichen Prozesse zu limitieren. Interessanterweise ist in Motoneuronen die SOCS-Expression bereits präsymptomatisch reduziert. Dies könnte für die betroffenen Zellen den Verlust eines wichtigen endogenen Schutzmechanismus bedeuten. C/EBP ß ist an der Regulation zahlreicher inflammationsassoziierter Gene, wie z.B. COX-2, CD 14 und IL-6 beteiligt. Da viele dieser Transkriptionsziele bei der ALS reguliert werden, scheint der c/EBP ß Aktivierung eine Schlüsselrolle beim Ablauf der inflammatorischen Kaskade bei dieser Erkrankung zuzukommen.