Assoziation von 3 Xeroderma Pigmentosum Gruppe C Gen Polymorphismen mit dem Risiko der Entwicklung eines malignen Melanoms: Eine Fall-Kontroll-Studie

Patienten mit dem seltenen Nukleotid-Exzisions-Reparatur-Defektsyndrom Xeroderma Pigmentosum (XP) sind sehr sonnenempfindlich und besitzen ein etwa 1000-fach erhöhtes Hautkrebsrisiko, u.a. auch für maligne Melanome. Polymorphismen in XP DNA-Reparaturgenen könnten zu leichten Variationen der individuellen DNA-Reparaturkapazität beitragen und damit auch zu einer erhöhten Melanomsuszeptibilität. Wir untersuchten die Assoziation von 3 Polymorphismen im XPC Gen mit dem Melanomrisiko in einer Fall-Kontroll Studie mit 294 Melanompatienten aus Deutschland und 375 nach Herkunft und Geschlecht abgeglichenen gesunden Kontrollen. Wir bestätigten in unserem Kollektiv, dass die 3 Polymorphismen PAT+, Intron 11A und Exon 15C im Kopplungsungleichgewicht zueinander liegen und einen Haplotyp bilden (D'=1,0). Die Allelfrequenzen (Fälle: Kontrollen) lagen für PAT+ bei 41.7%: 36.9%, für Intron 11A bei 41.8%: 37.0% und für Exon 15C bei 41.3%: 37.3%. Die gefundenen und die nach der Hardy-Weinberg Theorie erwarteten Genotypfrequenzen wichen nicht voneinander ab. Die homozygoten PAT+/+, Intron 11A/A und Exon 15C/C Genotypen waren mit einem nicht-signifikant erhöhten Melanomrisiko assoziiert: OR 1.527 (95%-CI: 0.967–2.418), OR 1.526 (95%-CI: 0.966–2.414) und OR 1.425 (95%-CI: 0.906–2.246). Die Analyse von Subgruppen ergab, dass diese Polymorphismen möglicherweise mit einem erhöhten Melanomrisiko bei Patienten mit multiplen primären Melanomen (n=28), bei Patienten mit weniger als 50 Nävi (n=273), bei Patienten, die älter als 60 Jahre waren (n=100), und bei Patienten mit Melanomen, die bei der Erstdiagnose dicker als 1mm waren (n=126), assoziiert sein könnten. Unsere Fall-Kontroll Studie unterstützt die Hypothese, dass der PAT+, Intron 11A und Exon 15C Haplotyp zum individuellen Risiko einer Melanomentstehung, aber auch einer Melanomprogression beitragen könnte. Dieser Haplotyp führt zu einer erhöhten Rate an alternativ gesplicter XPC mRNA, bei der das Exon 12 deletiert ist und die eine verminderte DNA-Reparaturfähigkeit besitzt.