Die von Serotoninrezeptor 1A modulierte Dephosphorylierung des Glyzinrezeptors α3: Ein neuer molekularer Mechanismus der Atmungskontrolle zur Kompensation opioidinduzierter Atemdepression ohne Verlust der Analgesie

Zusammenfassung Zur Steuerung von Atembewegungen generiert das medulläre respiratorische Netzwerk periodische Salvenaktivitäten für die Inspiration, Postinspiration und Exspiration. Diese stehen unter ständiger modulatorischer Kontrolle durch serotonerge Neurone der Raphé, wodurch u. a. der Phosphorylierungsgrad des inhibitorischen Glyzinrezeptors α3 geregelt wird. Die spezifische Aktivierung des in den respiratorischen Neuronen stark exprimierten Serotoninrezeptors vom Typ 1A (5-HTR 1A ) bewirkt über die Hemmung der Adenylatzyklase und das resultierende Absenken des intrazellulären cAMP-Spiegels eine allmähliche Dephosphorylierung des Glyzinrezeptors vom Typ α3 (GlyRα3). Dieser 5-HTR 1A -GlyRα3-Signalweg verläuft unabhängig vom μ-opioidergen Transduktionsweg und löst über eine verstärkte GlyRα3 ausgelöste synaptische Hemmung nicht nur von erregenden, sondern auch von hemmenden Neuronen, also auch eine Disinhibition mancher Zielneurone aus. Unsere physiologischen Untersuchungen zeigten, dass diese 5-HTR 1A -GlyRα3-Modulation eine Behandlung der durch Opioide ausgelösten Atemdepression ermöglicht, ohne die erwünschte analgetische Wirkung der Opioide aufzuheben. Die hier dargestellten molekularen Mechanismen eröffnen neue pharmakologische Interventionsmöglichkeiten, um sowohl opioidinduzierte Atemdepression als auch Atmungsstörungen, welche ätiologisch auf einer gestörten inhibitorischen synaptischen Transmission beruhen, wie z. B. die Hyperekplexie, zu therapieren.