Synthese, Biotransformation und Pharmakodynamik eines neuen Theophyllinderivats

Synthesis, Biotransformation, and Pharmacodynamics of a New Theophylline Derivative 7‐[(RS)2‐((RS)‐1‐Methyl‐2‐phenyl‐ethylamino)propyl]‐theophylline (3) was not described until now. This fenetylline analogue is available by reaction of 7 with an excess of 2 at 150°C. If 2 reacts with 4, an E2‐elimination overwhelms SN‐nucleophilic displacement yielding compound 5. In vivo studies with male White‐Wistar rats, comparing biotransformation of 3 and 1, demonstrate, that the amount of 2 is decreased from 4.7% of (RS)‐2 to 1%, probably due to steric hindrance of the attacking monooxygenases by the methyl group at C‐11 of 3. Pharmacodynamic studies of 3, tested with mice, gave similar results to those obtained with 1. 7‐[(RS)2‐((RS)‐1‐Methyl‐2‐phenyl‐ethylamino)propyl]‐theophyllin (3) ist bisher nicht beschrieben worden. Dieses Fenetyllin‐Analoge läßt sich durch Umsetzung von (RS)‐Proxyphyllintosylat (7) mit überschüssigem (RS)‐Amphetamin (2) bei 150°C erhalten, während bei der Reaktion von (RS)7‐(2‐Chlorpropyl)‐theophyllin (4) mit 2 keine SN‐Reaktion eintritt, sondem als Ergebnis einer dominierenden E2‐Reaktion ausschließlich E‐7‐Propenyltheophyllin (5) anfällt. Vergleichende Biotransformationsuntersuchungen von 3 mit Fenetyllin 1 an männlichen White‐Wistar‐Ratten ergaben, daß aus 3, vermutlich wegen sterischer Hinderung beim Angriff der Monooxygenasen, statt 4.7% der Dosis (RS)‐2 nur ca. 1% (RS)‐2 entsteht (0.6‐1.8%). 3 zeigt im Tierversuch (Maus) mit 1 vergleichbare pharmakodynamische Effekte.