Benzomorphan-Analoga mit Doxpicomin Partialstruktur: Synthese und psychopharmakologische Untersuchung von 5-Aminomethyl und 5-(α-Aminobenzyl) substituierten 2,6-Epoxy-3-benzoxocinen

Addition des β‐Alanin‐Derivats 6 an das Homophthalaldehydmonoacetal 5 und anschließende LiAlH4‐Reduktion führten zu dem Dihydroxyacetal 8, das sich mit Säure zu den 5‐Aminomethyl‐2,6‐epoxy‐3‐benzoxocinen 2a und 2b cyclisieren ließ. Die Umsetzung von 5 mit dem Anion des β‐Lactams 9 lieferte zwei trennbare Diastereomere: 10a mit u,l‐Konfiguration und 10b mit 1,1‐Konfiguration. Das β‐Lactam‐Addukt 10a (10b) wurde über das 2‐Benzopyran 11a (11b), den Aminoalkohol 12a (12b) und das sekundäre Amin 13a (13b) in das 5‐(α‐Dimethylaminobenzyl)‐2,6‐epoxy‐3‐benzoxocin 3d (3b) überführt. Die relativen Konfigurationen aller Produkte dieser „β‐Lactam‐Route”︁ (10‐13, 3d und 3b) wurden durch Auswertung der 1H‐NMR‐Spektren aufgeklärt. Versuche, die noch fehlenden Diastereomere 3a und 3c durch Epimerisierung der β‐Lactame 11a und 11b oder durch reduktive Aminierung der Benzoyl‐Derivate 17a und 17b zu gewinnen, mißlangen. 3a und 3c wurden schließlich durch Phenylmagnesiumbromid‐Addition an die Nitrile 21a und 21b, gefolgt von LiAlH4‐Reduktion, Formaldehyd/NaBH3CN‐Methylierung und chromatographischer Trennung erhalten. ‐ Im Irwin‐Screen (Maus) zeigten nur 2a · HCl, 3b und 3d bei einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht schwache ZNS‐Effekte. Benzomorphan‐Analoga mit Doxpicomin Partialstruktur: Synthese und psychopharmakologische Untersuchung von 5‐Aminomethyl und 5‐(α‐Aminobenzyl) substituierten 2,6‐Epoxy‐3‐benzoxocinen Addition of the β‐alanine derivative 6 to the homophthalaldehyde monoacetal 5 and subsequent LiAlH4‐reduction led to the dihydroxy acetal 8, which was cyclized with acid to give the 5‐aminomethyl‐2,6‐epoxy‐3‐benzoxocines 2a and 2b. The reaction of 5 with the anion of the β‐lactam 9 yielded two separable diastereomers: 10a with u,l‐configuration and 10b with 1,1‐configuration. Via the 2‐benzopyran 11a (11b), the aminoalcohol 12a (12b), and the secondary amine 13a (13b), the β‐lactam adduct 10a (10b) was transformed to give the 5‐(α‐dimethylaminobenzyl)‐2,6‐epoxy‐3‐benzoxocine 3d (3b). The relative configurations of all these „β‐lactam route”︁ products (10‐13, 3d, and 3b) were established by their 1H‐NMR‐spectra. Attempts failed to get the missing diastereomers 3a and 3c by epimerization of the β‐lactams 11a and 11b or by reductive amination of the benzoyl derivatives 17a and 17b. Finally, 3a and 3c were obtained by phenylmagnesium bromide addition to the nitriles 21a and 21b, followed by LiAlH4‐reduction, formaldehyde/NaBH3CN methylation and chromatographic separa