Funktionalisierung von Chlorotonilen: Dehalogenil als vielversprechende Leitverbindung für die in vivo‐Anwendung

Die Naturstoffklasse der Chlorotonile besitzt eine exzellente Wirksamkeit gegenüber multiresistenten Gram‐positiven Bakterien und Plasmodium falciparum. Die bisherigen Vertreter dieser Wirkstoffklasse besitzen eine schlechte Wasserlöslichkeit und kaum orale Bioverfügbarkeit, jedoch konnten wir kürzlich Fortschritte bei der Verbesserung dieser Eigenschaften erzielen. Mittels weiterer Funktionalisierung wollten wir das Molekül weiter optimieren. Im Verlauf wurde eine bisher unbekannte schwefelvermittelte Dehalogenierungs‐reaktion entdeckt und angewendet. Dehalogenil, das Produkt dieser Reaktion, wurde als die bisher vielversprechendste Verbindung identifiziert, da dieses neue Derivat eine verbesserte Löslichkeit und in vivo‐Pharmakokinetik aufwies, während die exzellente antimikrobielle Wirksamkeit erhalten blieb. Weiterhin haben wir die hervorragende Aktivität gegen multiresistente klinische Isolate von Staphylococcus aureus und Enterococcus spp. bestätigt, sowie gegen die reifen Übertragungsstadien von Plasmodium falciparum. Wir konnten auch günstige Daten zu in vivo‐Toxizität und Pharmakodynamik in Infektionsmodellen mit S. aureus aufnehmen. Zusammenfassend brachte unsere zweite Optimierungsrunde Dehalogenil als Leitmolekül für die weitere präklinische Entwicklung hervor. Der Naturstoff Chlorotonil wurde durch Late‐Stage‐Funktionalisierung und neuartigen Reaktionen modifiziert. Nach der Modifikation neuer Positionen wurden Aktivität und Selektivität gegen bekannte Gram‐positive Bakterien und Plasmodium falciparum gezeigt. Die so gewonnene Substanz Dehalogenil wies keine Chlorgruppen auf, die kritisch für die Toxizität sind. Dehalogenil wurde in vivo getested und zeigte stark verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften und Effektivität in verschiedenen S. aureus Infektionsmodellen.