Entdeckung und Totalsynthese von natürlichen Cystobactamid‐Derivaten mit herausragender Aktivität gegen Gram‐negative Pathogene

Die Entdeckung und Entwicklung neuer Antibiotika ist sehr anspruchsvoll, da synthetische Grundstrukturen häufig nicht die benötigten pharmazeutischen Eigenschaften aufweisen und die Auffindung neuartiger Naturstoffe langwierig ist. Wir beschreiben hier die Entdeckung neuer Cystobactamide mit signifikant verbesserten Bioaktivitätsprofilen, was durch die intensive Untersuchung myxobakterieller Produzentenstämme ermöglicht wurde. Einige dieser Derivate zeigen Aktivitäten im niedrigen μg ml −1 ‐Bereich gegen klinische Isolate von Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa sowie Fluorchinolon‐resistente Enterobacteriaceae, was im Fall bisher bekannter Cystobactamide nicht beobachtet wurde. Unsere Studien liefern Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen und verdeutlichen, wie Resistenzmechanismen durch natürliche Strukturvielfalt außer Kraft gesetzt werden können. Das vielversprechendste Derivat 861‐2 wurde totalsynthetisch hergestellt, was den Weg für eine chemische Optimierung der Grundstruktur ebnet.