Kontakt zwischen den β1- und β2-Segmenten von α-Synuclein inhibiert die Amyloidbildung

Die Umwandlung des intrinsisch ungeordneten Proteins α‐Synuclein (α‐syn) in Amyloidaggregate ist ein Schlüsselprozess der Parkinson‐Krankheit. Die Sequenzregion 35–59 enthält die β‐Strangsegmente β1 und β2 aus Strukturmodellen von α‐syn‐Amyloidfibrillen sowie die Mehrzahl der bekannten krankheitsassoziierten Mutationen. β1 und β2 gehen miteinander transiente Interaktionen in monomerem α‐syn ein. Hier untersuchen wir die Folgen von β1‐β2‐Kontakten mittels Disulfid‐Engineering, biophysikalischen Techniken und Zellviabilitäts‐Assays. Die Doppelcystein‐Mutante α‐synCC mit einer Disulfidbrücke zwischen β1 und β2 bildet keine Aggregate und inhibiert die Aggregation und Toxizität von Wildtyp‐α‐syn. Wir zeigen, dass α‐syn die Aggregation des Amyloid‐β‐Peptids und des Inselamyloid‐Polypeptids inhibiert, ein Effekt, der in der α‐synCC‐Mutante verstärkt ist. Tertiäre Interaktionen in der β1‐β2‐Region von α‐syn beeinträchtigen die Nukleation der Amyloidbildung. Ein therapeutischer Ansatz wäre folglich die Förderung solcher Interaktionen.